氟喹诺酮联合微生态制剂对肝硬化血浆内毒素及细胞因子的影响

　　作者：黄妍，周力，张永宏 作者单位：(贵阳医学院附院 消化内科， 贵州 贵阳 550004)

　　【摘要】 目的： 探讨氟喹诺酮联合微生态制剂治疗肝硬化失代偿期内毒素血症的临床意义。方法： 30例典型肝硬化失代偿期患者被随机分为对照组和实验组，对照组采用氟喹诺酮治疗，实验组采用氟喹喏酮和微生态制剂治疗，疗程均为14 d;采用鲎试剂基质偶氮显色法定量测定血浆中内毒素的含量，酶联免疫技术测定血浆中TNFα、IL6和PAF的含量，应用Excel进行统计学分析。结果： 实验组及对照组治疗后与治疗前相比, 内毒素、TNFα、IL6和PAF的水平均明显降低(P<0.05)，而治疗后实验组较对照组下降更为明显(P<0.05)。结论： 氟喹诺酮联合微生态制剂是治疗肝硬化失代偿期内毒血症的有效方法。

　　【关键词】 内毒素类; 细胞因子类; 肝硬化; 抗感染药，氟喹诺酮

　　Effect of Fluoquinolones Combined with Microecological Agent on Plasma Endotoxin and Levels of Some Cytokines in Liver Cirrhosis Patients

　　HUANG Yan, ZHOU Li, ZHANG Yonghong

　　(Department of Digestion Medicine,the Affiliated Hospital of Guiyang Medical College, Guiyang 550004, Guizhou, China )

　　[Abstract] Objective: To explore the clinical significance of fluoquinolones combined with microecological agent (FMA) in treating endotoxemia of liver cirrhosis at decompensation stage. Methods: Thirty typical patients of liver cirrhosis at decompensation stage were randomly divided into two groups: control group (group C) and fluoquinolones combined with microecological agent treated group (group F). The endotoxic quantity in plasma was tested with tachypleus amebocyte lysate chromogenic substrate assay, and the levels of PAF, IL6 and TNFα were determined with enzymelinked immunosorbent assay (ELISA). The data were statistically analyzed with Excel. Results: After treatment, the levels of endotoxin, TNFα, IL6, and PAF were significantly lower than before (P<0.05)in both the two groups, and the decreases in group F were more significant than those in group C (P<0.05). Conclusion: To cure endotoxemina of liver cirrhosis at decompensation stage, using fluoquinolones combined with microecological agent is a practicable and effective method.

　　[Key words] endotoxins; cytokines; liver cirrhosis; antiinfective agents, fluoroquinolone

　　肠源性内毒血症在肝硬化患者中发病率很高，血液中长期反复内毒素升高可导致细胞因子反应，引起肝脏持续性损害，加速肝病的恶化，也是促使肝硬化并发症形成的重要原因。目前，传统药物治疗肝硬化内毒血症的效果并不满意，长期使用抗生素可能导致耐药性的产生和肠道菌群失调等不良效应。2006-2007年对肝硬化失代偿期患者，在常规保肝治疗的基础上予氟喹诺酮类药物抗菌治疗，加用微生态制剂调整肠道菌群失调，通过检测血浆内毒素及细胞因子水平观察其疗效，报告如下。

　　1 材料与方法

　　1.1 研究对象

　　住院的典型肝硬化失代偿期患者30例，Child pugh肝功能分级B级18例，C级12例，排除近期内(4周)有消化道大出血、反复感染、合并肝癌、严重肝性脑病及有其他重要器官衰竭的患者;排除在治疗前2周应用抗生素及其他影响肠道菌群制剂者。30例患者随机分为两组，每组15例;对照组用氟喹诺酮治疗，实验组用氟喹诺酮+微生态制剂治疗。另设20例健康成人为健康对照组，经询问病史及检查未发现胃肠道及肝胆疾病，肝炎标志物均为阴性。

　　1.2 方法

　　对照组予肝硬化常规治疗(限盐、保肝、利尿、对症支持治疗)的基础上予氧氟沙星0.2 g静脉滴注，2次/d;实验组在对照组治疗的基础上加服米雅BM片，40 mg/次，3次/d。疗程均为14 d，实验期间不用其他抗菌药物及其他影响肠道菌群的制剂。取健康对照组，肝硬化对照组和实验组治疗前后静脉血测血浆内毒素、血浆TNFα、IL6及PAF水平。

　　1.3 测定方法

　　血浆内毒素定量测定采用鲎试剂基质偶氮显色法(试剂盒购自上海伊华医学科技公司)，血浆TNFα、IL6、PAF的含量测定采用酶联免疫法定量测定(试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司及美国cayman公司)。

　　1.4 统计方法

　　所有数据均用(x±s)表示，治疗前后及组间差异采用t检验。

　　2 结果

　　结果显示，肝硬化组的各项指标明显高于健康对照组(P<0.05)，见表1;肝硬化组内毒素水平、血浆TNFα、IL6及PAF水平，Childpugh C级较B级增高，差异具有统计学意义(P<0.05)。实验组与对照组治疗前各项指标差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。由表2可见，实验组及对照组治疗前后各项指标相比较，无论是实验组还是对照组，经过治疗后上述指标均明显下降(P<0.05)，但实验组较对照组下降更明显，P<0.05。表1 对照组和实验组血浆中内毒素、IL6、PAF和TNFα水平，表2 实验组和对照组治疗前后血浆中内毒素、IL6、PAF和TNFα水平(略)

　　3 讨论

　　目前认为，肝硬化内毒素血症主要是肠源性内毒素血症[1]，它既可直接损伤肝脏，又可激活kupffer细胞释放大量细胞因子，产生协同作用，加重肝肾损害，诱发出血、肝硬化腹水等其他并发症[2，3]。本研究结果显示，肝硬化患者组的血浆内毒素、TNFα、IL6及PAF水平均明显高于健康组(P<0.05)，并且肝功能Childpugh C级明显高于B级，两者间差异显著，表明肝硬化病人存在内毒素血症，其水平与肝功能分级的严重程度相关，与国内外学者研究结果一致[4，5]。因此降低内毒素血症是延缓或减轻肝硬化病变发展的关键治疗措施之一。

　　本实验中,肝硬化对照组在常规保肝的基础上，用氟喹诺酮类药物氧氟沙星治疗14 d后，各项观察指标均较治疗前明显下降(P﹤0.05)。这是因为肠源性内毒素是由肠道革兰阴性杆菌产生并释出，肝硬化失代偿期常伴有小肠细菌过度生长，肠黏膜通透性增加，有助于内毒素的吸收，给予氟喹诺酮类药物能针对性杀灭细菌，抑制其生长繁殖，减少内毒素的产生和吸收。

　　近年的研究采用微生态制剂作为肝硬化的辅助治疗取得了初步成效。微生态制剂可以纠正菌群失调、革兰阴性杆菌过度生长、细菌易位，降低肠道渗透性，恢复肠黏膜屏障[6]。米雅BM的主要成分是酪酸菌，能够促进肠道内有益菌增殖，抑制有害菌和腐败菌生长繁殖，且不受胃酸、胆汁酸、消化酵素、有害菌和腐败菌等因素的影响，能与抗生素同时应用，发挥协同治疗作用。另外，米雅BM代谢产物还可促进肠上皮组织的修复和再生，从而达到恢复和维持肠道内微生态环境的稳定作用。本研究结果表明，在常规保肝及抗菌治疗的基础上，用米雅BM片辅助治疗14 d后，实验组的各项指标均较治疗前明显下降(P﹤0.05)，与对照组比较，各项指标下降更显著(P﹤0.05)，表明肝硬化患者采取肠道选择性抗生素和微生态制剂联合治疗方案，可以同时杀灭肠道过度生长的细菌，调整肠道菌群失调，减少肠源性内毒素的产生， 进一步降低肝硬化肠源性内毒素血症的发生率，可能对改善肝脏的功能，具有重要的临床实用价值。

　　【参考文献】

　　[1]　黄自平. 肠源性内毒素血症在肝硬化失代偿中的作用及其处理[J].胃肠病学和肝病学杂志, 1997(1):19-27.

　　[2]　Claudio R R,Fatima G,Fernando D,et al.Expression of proinflammatory cy tokines and their inhibitors during the course of spontaneous bacterial perito nitis [J].Dig Dis Sci,2001(8):1668-1676.

　　[3]　Such J,Frances R,PerezMateo M.Nitric oxide in patients with cirrhosis and bacterial infections[J].Metab Brain Dis, 2002(4): 303-309.

　　[4]　Lin RS, Lee FY, Lee SD, et al.Endotoxemia in patients with chronic liver disease:relationship to severity of liver disease,presence of esophageal varices, and hyperdynamic circulation[J].J Hepatol, 1995(2):165-172

　　[5]　吴达军，曾皓，刘俊.肝炎后肝硬化患者血浆内毒素、白介素6和白介素8水平的研究[J].实用临床医学，2003(1)：31-33.

　　[6]　原庆，王惠吉.微生态制剂的发展现状及对肝硬化并发症的作用[J].中国新药杂志，2004(11)：977-980.