胃食管反流病的研究进展

　　作者：景敏 作者单位：山东省蒙阴县岱崮医院内科，山东 蒙阴 276216

　　【关键词】 胃食管反流;食管炎/消化性;

　　研究胃食管反流病(gastrie esphageal reflux disease，GERD)是一种常见的慢性疾病，严重影响人们的生活质量，近年来有关GERD的认识、发病机制、诊治方面均有较大进展，需要我们不断学习，并在实践中应用及提高。

　　1 定义

　　1934年，美国胃肠病学家Winkelstein 首次将烧心与反流导致的食管炎联系起来[1]，从而逐渐建立了GERD这一概念。近几十年来，人们对GERD的认识有了重大的突破。2006年来自北美洲、南美洲、亚洲、欧洲及澳洲的18个国家和地区的44位专家通过历时2年的反复讨论，制定了胃食管反流病的最新定义——蒙特利尔定义，认为GERD是一种由胃、十二指肠内容物反流入食管引起症状和/或并发症的疾病，其典型症状是烧心与反流。食管并发症有食管糜烂、狭窄、Barrett食管和食管腺癌[2]。新定义认为典型的烧心和反流症状如果使患者感到不适，就可以诊断GERD，而无需依赖其它的检查手段。

　　2 GERD的分类

　　往常认为非糜烂性胃食管反流病、反流性食管炎、Barrett食管是反流物随反流时间延长及反流量加重不同发病分阶段的表现。现在越来越多研究认为NERD、反流性食管炎、Barrett食管与胃食管反流有关的三个独立过程，也称GERD相关性疾病。可分为以下三个类型[3]。

　　2.1 非糜烂性胃食管反流病(non-erosive GERD，NERD)是指存在与反流有关的不适症状但内镜下未见食管粘膜破损或Barrett食管。其特点：(1)是GERD最常见类型，约占GERD的70%;(2)存在低位(胃镜下仅见食管下段有炎症表现)中度异常酸反流，食管体部廓清能力强;(3)对抑酸治疗反应时间较长;(4)下食管括约肌压力较糜烂性反流性食管炎高，体部动力较糜烂性反流性食管炎好。

　　2.2 糜烂性反流性食管炎(EE)：是指内镜下可见食管远段粘膜破损。1994年洛杉矶会议提出明确的分级标准。反流性食管炎根据内镜下食管病变的炎症程度分V级[3]。特点：(1)重度酸反流;(2)对抑酸治疗反应时间短;(3)其下食管括约肌压力低，食管体部动力差;(4)男性高龄多见。

　　2.3 Barrett食管(barretts esophgus，BE)：是指食管下段正常的复层鳞状上皮被化生的单层柱状上皮所替代的一种病理现象，可伴或不伴肠化。其粘膜受累长度达到或超过3cm的称为长段Barrett食管(long-segment Barretts esophagus，LSBE)。短于此者即为短段Barrett食管(short- segment Barretts esophagus，SSBE)。Barrett食管的最新定义：食管远端组织活检有肠化生柱状粘膜存在而不考虑其受累长度。最新定义是由美国胃肠病学会于1998年提出，重点强调和食管腺癌发病有关的肠化生上皮(metaplasia columnar mucosa)。其特点：(1)中度酸反流并有酸碱混合反流;(2)食管体部廓清能力较NERD下降，下食管括约肌压力低;(3)对抑酸治疗反应时间介于EE与NERD之间;(4)发病年龄多见中老年人，男大于女，占GERD的3%~15%[4];(5)BE内镜下典型表现为食管下段粉红或者白色的光滑鳞状上皮中出现天鹅绒样红色柱状上皮区，可光滑亦可呈结节状，与鳞状上皮分界明显，可分为3型：全周型、岛型、舌型。

　　3 发病机制

　　胃食管反流病是由多种因素造成的消化道动力障碍性疾病，已被公认的发病机制为：(1)食管抗反流防御机制减弱，包括反流屏障、食管对反流物的清除及粘膜对反流物攻击的抵抗力;(2)反流物对食管粘膜的攻击作用增强。内镜阴性、24h食管pH监测正常的NERD患者的发病机制一直是GERD研究难点之一。目前[5]有些学者认为该部分患者存在食管局部内脏高敏感性。长海医院的研究发现，该部分患者pH监测时可发现高症状指数，酸灌注试验阳性。食管局部球囊扩张发现其感知阈和疼痛阈明显降低。患者对食管下端的各种刺激如胆汁、冷水、气囊扩张的感觉与其反流症状发生时相似。因此内脏感知异常作为GERD的发病机制之一日益引起重视。进一步研究发现部分患者已存在食管粘膜超微结构改变，透射电镜发现食管下段上皮间隙较正常人增宽，通透性增加。

　　4 诊断流程

　　4.1 有典型症状：烧心，反流+内镜所见+食管Ph值监测可确诊。24h食管Ph监测有食管过度反流的客观证据，一直被认为是诊断GERD的“金标准”。纤维内镜+食管粘膜活检可作为诊断EE的金标准，目前多采用洛杉矶分级法[6]。目前尚无诊断NERD的金标准，高分辨率内镜联用24h非卧床Ph监测及质子泵抑制剂(PPI)诊断性治疗，有助于NERD的诊断。

　　4.2 对无报警症状患者进行PPI诊断性治疗。2004年，亚太地区有关GERD的共识中提到，在初始治疗时，有典型GERD症状但无报警症状(体重下降、贫血、出血迹象、胃癌和/或食管癌的家族史、使用非类固醇类抗炎药、进行性吞咽困难、胃癌高发地区40岁以上人群)的患者可予1~2周足量(2g/d)的质子泵抑制剂治疗，观察反酸、烧心症状，如果患者症状消失则为阳性，临床即可确诊为GERD。国内多数研究中心发现PPI诊断性治疗(即用双倍剂量PPI治疗一周，如奥美拉唑20mg/次，2/d，7d)对GERD诊断阳性符合率为81%[7]，越来越多的研究证实，PPI诊断性治疗是诊断GERD最合适的策略之一[8]。PPI诊断性治疗对烧心患者的敏感性是75%，特异性为55%。除了烧心、反酸等典型胃食管反流症状外GERD还有与反流相关的一些不典型症状(即食管外表现)有关，而PPI诊断性治疗对食管外症状也有显著改善作用。

　　5 GERD的治疗

　　包括改变生活方式、药物治疗、内镜和手术治疗。

　　5.1 改变生活方式是GERD的基础治疗，这种基础治疗方法联合药物治疗是目前GERD治疗指南的一线方案。我国胃食管反流病治疗共识意见[9]和美国GERD诊治指南[10]中指出，改变生活方式包括抬高床头、睡前3h不再进食、减轻体重、戒烟酒、避免高脂肪食物、少摄入可以降低食管下段括约肌[LES]压力的一些食物(如巧克力、薄菏、咖啡、洋葱、大蒜等)[11]。改变生活方式治疗GERD的机理在于：(1)抬高床头可通过重力提高睡眠时食管清除酸的速度，从而减少酸对食管的刺激。(2)睡前3h不再进食和减少脂肪摄入可减少反流的频率，从而减少远段食管酸暴露时间。(3)吸烟、饮酒会使食管下段括约肌压力下降，从而增加反流的频率，并可延缓酸的清除，延长酸与上皮的接触时间，对鳞状上皮有直接损害作用，故戒烟可减少食管炎的发生。(4)肥胖可增加腹腔压力，增加胃食管括约肌压力梯度，增加食管裂孔疝发生率。因此，减轻体重可减少反流发生。(5)咖啡、巧克力、薄菏、洋葱、大蒜等可刺激酸的分泌，降低食管下段括约肌压力，避免食用，可减少酸对食管粘膜的刺激。通过改善生活方式，减少了攻击因素酸的刺激，提高了防御功能，避免了胃内容物的反流。还可以明显减少质子泵抑制剂(PPI)的用量，减少抑酸药物治疗的花费。

　　5.2 药物治疗。目前采用抑酸剂和促动力剂联合应用比单用抑酸剂疗效更好。从24h的食管pH值和压力监测记录上证明，联合应用时食管的动力明显改善，反流次数减少。

　　5.2.1 抑酸剂包括H2受体拮抗剂(H2RA)和质子泵抑制剂(PPI)。Wesdorp等[12]通过对238例EE患者的研究发现PPI疗效明显优于H2RA。PPI是治疗GERD最有效的药物，目前GERD的初始治疗首选PPI。H2RA可用于经济困难的轻、中度GERD的治疗。PPI治疗过程中夜间症状控制不良的患者，睡前加用H2RA也是一个较佳的选择。基于NERD、RE、Barrett食管是三个不同疾病的新理论，GERD的治疗重点亦从强调食管粘膜愈合演变为控制症状为目的。不同疾病采取不同的治疗策略：(1)目前PPI治疗EE推荐采用标准剂量，疗程8周。部分患者症状控制不满意时可加大剂量或换用另一种PPI。(2)PPI在NERD中无需象EE的8周的疗程，可根据患者症状的缓解情况选择2~4周的疗程，然后改为按需治疗。(3)有文献报道PPI能延缓BE的进程，尚无足够的循症依据证实其能逆转BE[13]。BE伴有糜烂性食管炎及反流症状者，建议采用大剂量的PPI治疗，并提倡长期维持治疗。应对伴有低度不典型增生的BE患者进行定期的内镜随访，对伴有高度不典型增生或早期癌变者即应根据具体情况行胃镜下治疗或手术治疗。

　　5.2.2 治疗GERD的促动力药物主要有多巴胺受体拮抗剂和5-羟色胺激动剂。而目前研究的热点，在于寻求能减少tLESRS的药物。

　　5.2.2.1 多巴胺受体拮抗剂：常用的胃复安、多潘立酮和依托比利。目前常用多潘立酮，主要作用于DA2受体，对正常人胃和食管运动生理具有促进作用。最近研究表明，大剂量(60mg)多潘立酮可明显增加正常人和GERD患者的LES压力，减少酸反流次数，及降低tLERS伴酸反流率，但对TLESRS发生率影响不大。有待临床研究应用。

　　5.2.2.2 5-羟色胺激动剂。激活肠神经系统的5-HT4受体能增加胃的收缩和刺激蠕动反射。西沙比利是一种选择性5-HT4受体激动剂。曾作为治疗GERD的促动力药物的首选。但因其心血管的副作用而不再在临床使用。而莫沙比利则在亚洲和我国应用广泛。有研究证实莫沙比利联合PPI治疗GERD较单独应用PPI有更好疗效[14]。

　　5.3 GERD外科手术及内镜治疗均没明确和一致肯定的适应证，但内镜治疗作为一种备选方法，是一类新技术，创伤小，方便操作，具有研究发展前景，其在GERD的治疗中的地位值得继续探索和总结。

　　GERD是一种慢性疾病，停药后半年食管炎与症状复发率分别为80%与90%。维持治疗是巩固疗效，预防复发的重要措施。维持治疗方法有3种：维持原剂量或减量，间歇用药，按需治疗。笔者认为按需治疗，经济实惠，易为广大患者接受。维持药物常选用PPI。现有的促动力药仅可作为GERD的辅助治疗。

　　【参考文献】

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