水飞蓟宾胶囊对非酒精性脂肪性肝炎患者血清IL18、IL8、TNFα、肝酶及血脂的影响
发表时间：2010-04-28 浏览次数：495次
作者：程 勇 赵亚敏 苏 剑 尹体英 作者单位：(河北大学附属医院消化内科，河北 保定 071000
【关键词】 酒精性脂肪性肝炎;水飞蓟宾/治疗应用;白介素18;白介素8;肿瘤坏死因子
随着我国国民生活水平的提高以及人口老龄化的加剧，肥胖、高脂血症和糖尿病发病率的升高，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者发病率有渐增趋势。部分NASH患者可发展为肝纤维化和NASH相关肝硬化，导致严重后果。胰岛素抵抗、细胞因子的激活、脂质过氧化和炎症反应在NASH发病中起关键作用。研究表明，水飞蓟宾具有抗自由基、抗脂质过氧化、抗脂氧酶、抗肿瘤以及降血脂等广泛的药理效应〔1〕，在临床上已用于酒精性脂肪性肝病的治疗〔2〕，但该药对于NASH的防治鲜有报道。本文旨在从免疫学角度探讨水飞蓟宾胶囊对NASH的治疗效果及机制。
1 材料与方法
1.1 一般资料 80例NASH患者系本院2007年3月至2009年4月住院及门诊患者，经B超或CT、肝功能、血脂、血糖及血压检查，符合中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性脂肪肝病学组《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》(2006年2月修订)〔3〕中NASH诊断标准。具备下列1～5项或1～3项和第6项者可诊断HASH，(1)无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<140 g，女性<70 g;(2)除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等所致脂肪肝的特定疾病;(3)除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾大等非特异性症状及体征;(4)存在代谢综合征或不明原因性血清谷丙酸转氨酶(ALT)水平升高持续4 w以上。存在代谢综合征诊断按2007年《中国成人血脂异常防治指南》制定联合委员会的标准〔4〕，即具备下列3项或3项以上者：①腹部肥胖：腰围(WC)男>90 cm,女>85 cm;②血甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L;③血高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)<1.04 mmol/L;④血压≥130/80 mmHg;⑤空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖负荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L或有糖尿病史;(5)影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准;(6)肝组织学表现符合脂肪性肝炎诊疗标准。对符合上述诊断标准的80例患者，其中男37例，女43例，年龄37～72(49.84±14.08)岁。采用完全随机设计方法分为治疗组40例，男18例，女22例，年龄39～72(50.18±6.31)岁，存在代谢综合征者34例，无明显原因ALT水平升高持续4 w以上者6例;对照组40例，男19例，女21例，年龄37～70(48.68±7.10)岁,存在代谢综合征者35例，无明显原因ALT升高持续4 w以上者5例。两组性别、年龄、治疗前病情严重程度及血清白细胞介素(IL)18、IL8、肿瘤坏死因子α(TNFα)、ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)、TG、总胆固醇(TC)水平差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。
1.2 方法 水飞蓟宾胶囊商品名水林佳(胶囊剂，每粒含水飞蓟宾35 mg)，天津天士力制药有限公司生产。治疗组服用水飞蓟宾胶囊105 mg，3次/d，疗程3个月。对照组服用维生素E胶丸(天津中央药业有限公司，胶丸剂，每丸含维生素E 100 mg)100 mg，3次/d，疗程3个月。腹部肥胖者控制饮食能量摄入(即每日耗能基础上减去300 kCal)、合并2型糖尿病或空腹血糖增高者，适量应用二甲双胍、改善胰岛素抵抗和控制血糖。血压过高者适当应用降压药物稳定血压。
1.3 检测指标 2组患者治疗前及疗程结束后均抽空腹血，采用放射免疫分析(RIA)法测定IL8、TNFα，采用酶联免疫吸附分析(ELISA)法检测IL18。试剂盒分别由北京东亚技术研究所和深圳晶美生物工程有限公司提供，严格按说明书操作进行。ALT、AST、TG、TC采用美国雅培Ci 82000自动生化分析仪检测。
1.4 统计学方法 数据以x±s表示，组间比较采用t检验。
2 结 果
2.1 两组患者疗程结束后和治疗前比较 血清IL18、IL8、TNFα、ALT、AST、TG、TC水平均有不同程度改善，差异具有显著性(治疗组P<0.01,对照组P<0.05)。治疗后治疗组优于
对照组，差异具有显著性(P<0.05)，见表1。
2.2 药物不良反应情况 两组患者均未发生明显不良反应。表1 NASH患者治疗前、疗程结束后IL18、IL8、TNFα、AST、ALT、TG、TC变化比较与治疗前比较:1)P<0.05，2)P<0.01;与对照组治疗后比较：3)P<0.05
3 讨 论
IL18主要由巨噬样细胞产生，是具有多种功能活性的细胞因子，是致肝细胞损伤的关键因子，其功能主要有：①促进I型辅助T淋巴(Th1)的分化与增殖;②可以使脂多糖(LPS)作用的全血细胞大量分泌TNFα、IL6、IL8等细胞因子，这些因子可以引起肝细胞局部炎症，促进肝细胞的凋亡和坏死;③可刺激巨核细胞产生NO，使NO合酶(NOS)表达直接上调，当NO在肝细胞中的浓度远远高于其生理浓度时，可以通过抑制线粒体呼吸、抑制肝细胞蛋白质的合成、使肝细胞DNA断裂或突变、引起组织细胞脂质过氧化及提高肝细胞对TNFα的敏感性等机制造成肝细胞的损害。IL8是一种多功能炎症趋化因子，可在内毒素、脂多糖、TNFα等多种诱导剂的作用下，由单核巨噬细胞及肿瘤细胞合成和释放，具有趋化和激活中性粒细胞功能，使中性粒细胞弹性蛋白酶释放，生成活性氧代谢产物，引起组织细胞浸润而产生炎症反应。同时IL8通过趋化炎症细胞刺激细胞因子大量释放，间接激活星状细胞而影响肝纤维化的病理过程。
TNFα是介导肝损伤的主要因子，可由内毒素、免疫复合物、乙醇及其代谢产物和病毒等多种物质诱导单核巨噬细胞产生，既参与机体的免疫防御机能，又在机体炎症反应和组织损伤中发挥细胞毒作用。肝细胞对TNFα受体具有高亲和力、低容量等特点，是TNFα重要靶点。TNFα削弱了线粒体的呼吸功能，使线粒体跨膜电位降低，线粒体内外膜间的通透性转换孔道开放，造成线粒体内的细胞色素C大量释放，进一步增加线粒体、ROS和过氧化脂质的形成。TNFα可刺激脂肪细胞分泌瘦素，引起胰岛素抵抗(IR)，并通过肝细胞上的TNFα受体影响肝脏脂肪代谢，降低胰岛素受体酪氨酸激酶的活性，从而加重IR。TNFα是介导肝损伤的重要因子，在机体炎症反应、组织损伤中发挥细胞毒作用。最新研究显示，过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)其亚型PPARα缺乏可引起脂肪肝〔5〕。PPARɑ不仅与脂肪细胞的分泌与成熟、胰岛素抵抗和血糖调节有关，还与肝脏炎症反应的发生与调节有关。PPARɑ对炎症进行负反馈调节。水飞蓟宾能降低NASH患者血清中和肝细胞中的脂质和丙二醛(MDA)的含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)的活性，并提高PPARɑ mRNA的表达，通过抗脂质过氧化促进肝脏PPARɑ mRNA的表达，来抑制炎症的发生〔6〕。
目前认为，胰岛素抵抗、氧化应激、肝瘤坏死因子α(TNFα)和核因子(NF)κB活化也在NASH发病中起关键作用〔7〕。反应性氧体系的产生增加，脂质过氧化伴线粒体耦联蛋白的表达的增加，导致脂质过氧化和炎症反应。水飞蓟宾可以阻断自由基介导的许多刺激因子激活TNFα、NFκB的过程，可以通过清除肝组织中的活性氧(ROS)，影响NFκB信号的传导通路来抑制其活化，从而降低TNFα的表达，阻断NFκB和TNFα之间的正反馈调节过程来实现抑制肝脏炎症反应，而对非酒精性脂肪性肝炎起治疗作用〔8〕。研究表明，水飞蓟宾胶囊具有明显的保护和稳定肝细胞膜的作用，可促进正常肝细胞分裂及生长，提高肝细胞合成RNA及蛋白质能力，加强巨噬细胞活性，促进脂肪转移及抗氧化作用，减轻肝脏脂肪变性〔5〕。
本文通过应用维生素E胶丸、水飞蓟宾胶囊对NASH患者治疗3个月，疗程结束后，化验结果显示患者血清IL18、IL8、TNFα、AST、ALT、TG、TC指标均有不同程度改善，且水飞蓟宾胶囊优于维生素E胶丸。水飞蓟宾胶囊在临床上作为抗病毒性肝炎的辅助用药已有很久时间，临床观察未见明显副反应，本研究认为该药治疗NASH疗效肯定，值得推广。
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3 中华医学会肝病学分会.脂肪肝和酒精性脂肪肝病学组《非酒精性脂肪肝病诊疗指南》(2006年2月修订)〔J〕.中华肝脏病杂志,2006;14(3):1613.
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