晚期胃癌病理和预后的分析

作者：周洪波    作者单位：200001 上海，上海交通大学医学院附属第九人民医院外科     【摘要】  目的 本文通过对65例Ⅳ期胃癌患者的临床病理因素和预后进行分析，并对p53和血管内皮生长因子（VEGF）表达进行检测，探讨临床病理因素和p53、VEGF表达与预后的关系。方法 免疫组化检测p53和VEGF表达，Cox回归分析临床病理因素，以Kaplan-Meier分析生存率。结果 胃切除方式、淋巴结清扫、静脉侵犯、肝转移、腹膜受侵和肿瘤大小等病理因素均为独立变量。生存超过5年者肿瘤体积较小、较少的淋巴和静脉侵犯、肝转移少而且无腹膜转移。p53过度表达者预后差。VEGF过度表达者预后不好。结论 胃切除方式、淋巴结清扫、静脉侵犯、肝转移、腹膜受侵和肿瘤大小等为重要的预后因素。p53和VEGF过度表达者预后较差。

    【关键词】  胃癌

    胃癌的总体存活率在过去的十余年中虽没有明显的提高，但是患者的5年生存率还是有了一定程度的改善。这主要是由于两个方面的原因，一是早期胃癌的发现率有了一定的提高；另一个是治疗胃癌的手段有了一定程度的改进。手术治疗更加结合考虑肿瘤的生物学特性，以确定胃切除的方式和清扫淋巴结的范围。辅助治疗也更加注意结合肿瘤的生物学特性和肿瘤标志等。并且进一步开展了以手术治疗为主的综合治疗方案。由于这些工作的开展，即使是晚期胃癌的生存率也有了一定程度的提高。早期发现是治疗胃癌的重要前提，但往往有许多患者来就诊时已属于进展期胃癌，有些已属于Ⅳ期胃癌，他们的预后不良。但有些患者行胃切除术后生存期确实超过5年［1］。

    影响胃癌预后的因素有多种，而肿瘤的分期和生物学特性是很重要的因素。患者本身的生理机能状态也起着重要作用。

    p53突变在许多人中是频发事件，Fonseca等报道胃癌患者中p53积累机会增多者预后不良［2］。笔者应用免疫组织化学方法检测了标本中突变p53的含量。

    血管内皮生长因子（VEGF）能促进肿瘤的生长和转移，VEGF高表达者的预后不良。Boku等报道VEGF是预测患者对化疗敏感性的有效指标，VEGF高表达，化疗药物更易进入肿瘤区域，也可能是影响预后的有益的指标［3，4］。笔者对此进行了分析对比。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  1985～1994年胃癌患者421例，均行胃切除加淋巴结清扫术。手术标本行病理切片检查，组织学分级按照国际胃癌分级标准。其中有65例患者为Ⅳ期胃癌。患者术后应用5-FU和MMC进行化疗（6个月）。并且进行随访（上消化道钡透内镜和B超）。有6例患者存活超过5年。59例在5年内死于胃癌复发和转移。

    1.2  免疫组化检查  所有标本均根据ABC法进行p53和VEGF免疫组化染色（方法从略）。p53和VEGF抗体均购自武汉博士德公司。对p53的结果判定根据切片上>10%的癌细胞显示阳性则为阳性。VEGF的计数随机取4个不同的视野，计算阳性内皮细胞数，然后取平均值。

    1.3  统计学方法  应用SPSS软件进行统计分析，以Kaplan-Meier分析生存率，以Cox回归进行多因素分析。

    2  结果

    2.1  Ⅳ期胃癌患者临床病理因素  见表1。表1  临床病理因素 从分析结果可以看出，患者的性别、年龄、肿瘤的部位、组织学和生长方式等在长期存活与短期存活间差异无统计学意义。

    在长期生存者中，肿瘤较小，大体分型以Borrmann Ⅰ、Ⅱ型较多，淋巴和静脉浸润较少，肝转移和腹膜播散少，而且有较广泛的淋巴结清除术（D2或D3）。

    2.2  p53、VEGF检测结果  p53检测结果表明，长期生存者中p53表达为25%，短期生存者中表达为54%，P<0.05（图1）。

    VEGF检测结果表明长期生存者中阳性率为49%，短期生存者中阳性率为75%，P<0.05。

    应用Cox回归对上述各项进行分析，结果表明，胃切除方式、淋巴结浸润、静脉浸润、肝转移和肿瘤大小为独立的变量（见表2）。  图1  p53+与p53-患者5年生存率比较 表2  胃癌患者Cox回归分析结果（略）

    3  讨论

    对于一些比较晚期的胃癌，其生存率也不尽相同。我们的研究表明，对于较局限的肿瘤，如果没有明显的淋巴或静脉侵犯，若行胃切除加广泛的淋巴结清扫（D 2、D 3），也可以长期生存。

    即使是有些发生转移的患者，若根治彻底也能获得长期生存。Yonemura等报道7例有肝转移的胃癌患者，进行胃切除联合肝切除生存超过5年。Kaibara报道11例腹膜转移行胃切除后全部存活超过2年［5］。

    从分析结果看，患者的年龄、肿瘤的生长方式和组织类型等，在两组间均差异无统计学意义。而肿瘤的大小与分型、静脉侵犯、胃切除方式、淋巴结清扫范围和腹膜播散等在两组间有差异，是影响预后的重要因素。肿瘤直径较小、分型属于Borrmann Ⅰ、Ⅱ者，可能由于侵犯静脉和淋巴的机会较少，所以预后较好。胃癌浸润深度对整个胃癌来说是影响预后的重要指标，但对于Ⅳ期胃癌由于都已侵及浆膜层附近，统计分析结果无差异。淋巴清扫范围是影响预后的重要因素，清扫的关键是范围要足够而且彻底。有无腹膜转移是影响预后的关键，一旦发生腹膜转移，则很难达到彻底清扫，复发率明显增高。在长期存活组中，有1例曾发生肝转移而行部分肝叶切除。表明对于肝转移者，如果转移灶为单发，尤其位于肝左叶者，行部分肝叶切除甚至转移灶切除效果良好。

    对于Ⅳ期胃癌，p53是一个有用的预后指标，Muller和Borchard都报道了p53的预后价值［6］。本文结果也证实，p53高表达者预后较差，p53阴性表达者预后较好。VEGF是影响肿瘤预后的重要指标，多数学者报道其表达率高预后越差。Boku等报道VEGF高表达对化疗有益。有利于化疗药物进入肿瘤部位。但我们的结果未显示这种现象，而仍然是表达越高预后越差。这表明对于晚期肿瘤来说，VEGF的作用主要是促进肿瘤生长和转移，对这些较大的肿瘤化疗药物已经不太敏感。

【参考文献】1 Kakeji Y,Maehara Y，Tomoda M，et al.Recent advances in surgical treatment have improved the survival of patients with gastric carcinoma.Cancer，1998，82（12）:2307-2311.

2 Nabeya Y,Loganzo F,Maslak P,et al.The mutational status of p53 protein in gastric and esophageal adenocarcinoma cell lines predicts sensitivity to chemotherapeutic agents.Int J Cancer，1995，64:37-46.

3 Zhang H.T，Craft P，Scott P，et al.Enhancement of tumor growth and vascular density by transfection of vascular endothelia cell growth factor into MCF-7 human breast carcinoma cells.J Natl Cancer Inst，1995，87:213-219.

4 Nagashima F，Boku N，Ohtsu A,et al.Biological markers as a predictor for response and prognosis of unresectable gastric cancer patients treated with irinotecan and cisplatin.Jpn J Clin Oncol，2005，35（12）:714-719.

5 Maehara Y，Sugimachi K，Ogawa M,et al.Influence of preoperative performance status on survival tine of patients with advanced gastric cancer following noncurative resection.Anticancer Res，1993，13:201-204.

6 Muller W，Borchard F.Prognostic influence of p53 expression in gastric cancer.J Pathol，1996，178:255-258.