肝移植术后革兰氏阳性球菌感染的预防

肝移植术后革兰氏阳性球菌感染的预防作者：蔡常洁 易述红 李敏如 易慧敏 杨扬 陆敏强 陈规划    作者单位：510630 广州，中山大学附属三院肝移植中心、中山大学器官移植研究所    【摘要】  目的 研究口服万古霉素对肝移植术后革兰氏阳性球菌感染的预防作用。方法 将2005年9月至2006年9月行肝移植手术的80例患者分为万古霉素组（40例）和对照组（40例），两组均静脉滴注用氧哌嗪青霉素+他唑巴坦。万古霉素组患者术后第1～7天口服或经胃管注入万古霉素并进行血药浓度监测。观察两组患者术后感染的发生情况。结果 万古霉素组和对照组发生革兰氏阳性球菌感染分别为7例和15例，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分别为3例和10例，两组比较差异有统计学意义（χ2=4.501，P<0.05）；万古霉素组和对照组术后发生胃肠道菌群失调分别为3例和10例，两组比较差异有统计学意义（χ2=4.501，P<0.05）。两组革兰氏阴性杆菌和真菌感染例数比较差异无统计学意义（χ2=0.065，0.251，P>0.05）。万古霉素组患者血液中万古霉素浓度均为零。结论 口服万古霉素对预防肝移植术后革兰氏阳性球菌感染和胃肠道菌群失调是安全有效的。     【关键词】  万古霉素； 革兰氏阳性球菌； 肝移植     Prevention of gram-positive cocci infection after liver transplantation CAI Chang-jie, YI Shu-hong, LI Min-ru, YI Hui-min, YANG Yang, LU Min-qiang, CHEN Gui-hua.Liver Transplantation Center, Third Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, China    【Abstract】  Objective  To investigate the prevention of gram-positive cocci infection by oral administration of vancomycin after liver transplantation. Methods  Eighty patients who underwent liver transplantation from September 2005 to September 2006 were divided into vancomycin group and control group. All the patients were intravenously infused with piperacillin + tazobatam to prevent infection after liver transplantation. Patients in vancomycin group were given vancomycin orally in the first 7 days after liver transplantation and vancomycin concentration in the blood were measured at the same time. Infection and stool cocci and bacilli ratio of the patients in the 2 groups were observed. Results  Seven patients in vancomycin group and 15 patients in control group （including 3 and 10 patients infected with methicillin resistant staphylococcus aureus in each group） were infected with gram-positive cocci, respectively, with statistical difference（χ2=4.501, P<0.05）. Three patients in vancomycin group and 10 patients in control group presented with imbalance of gastrointestinal flora, with statistical difference （χ2=4.501, P<0.05）. No statistical difference was found in the patients infected with gram-negative bacilli or fungi between the 2 groups （χ2=0.065, 0.251, P>0.05）. The vancomycin concentration was 0 in the blood of patients who simply took vancomycin. Conclusions  It is safe and effective to take vancomycin orally to prevent gram-positive cocci infection and imbalance of gastrointestinal flora after liver transplantation.    【Key words】  Vancomycin;  Gram-positive cocci;  Liver transplantation    细菌感染是肝移植术后的常见并发症，发生率为53%～83%［1］。其中革兰氏阳性球菌尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcusaureus，MRSA）的感染率不断升高。术后口服选择性去污染制剂仅能减少革兰氏阴性杆菌感染，但对革兰氏阳性球菌，尤其是MRSA感染无效。本文结合文献资料和本中心采用口服万古霉素预防肝移植术后肠源性革兰氏阳性球菌感染的疗效讨论如下。1  资料和方法　　1.1  临床资料    2005年9月至2006年9月，中山大学附属三院肝移植中心经过伦理委员会审批将施行无体外静脉-静脉转流的附加腔静脉整形改良背驮式肝移植手术的患者中，选择符合以下条件之一的80例患者纳入研究，按入选顺序分为万古霉素组和对照组。（1）高龄患者（>65岁）；（2）慢性重型肝炎患者，移植术前住院时间超过2周；（3）合并有大量腹水或有自发性腹膜炎患者；（4）Ⅲ～Ⅳ级肝性脑病患者；（5）术前两周有感染病史者。万古霉素组40例，其中男36例，女4例；平均年龄（50.41±7.70）岁。MELD评分为（33.5±8.7）分，Child-Pugh分级A级6例、B级26例、C级8例，UNOS分级 Ⅰ 级8例、Ⅱa级16例、Ⅱb级12例、Ⅲ级4例。对照组40例，其中男35例， 女5例； 平均年龄（47.45±10.70）岁。MELD评分为（31.6±9.4）分，Child-Pugh分级A级4例、B级28例、C级8例，UNOS分级 Ⅰ 级6例、Ⅱa级18例、Ⅱb级14例、Ⅲ级2例。　　1.2  治疗方案    万古霉素组：患者术后第1～7天口服或经胃管注入万古霉素，每次0.25 g，2次/d；对照组：术后不使用万古霉素。两组患者术后均静脉滴注氧哌嗪青霉素＋他唑巴坦预防感染，每次4.5 g，3次/d。术后第1、3、7天采血监测万古霉素组患者的血药浓度。免疫抑制方案采用他克莫司+甲基强的松二联免疫抑制或环孢素A+麦考酚酸酯+甲基强的松三联免疫抑制。其中他克莫司浓度控制在8～12 mg/L，环孢素A浓度控制在200～300 mg/L。其他术后常规用药方案两组相同。　　1.3  感染诊断方法    参照《全国临床检验操作规程》进行操作，使用MicroScan WalkAway 40细菌鉴定及药敏分析仪（美国Dade Behring公司），判断及结果解释参照美国实验室标准化委员会（NCCLS） 制定的标准。凡合并临床症状患者连续出现相同菌株2次以上时即可诊断为肝移植术后合并细菌或真菌感染。　　1.4  统计学分析    采用SPSS 10.0软件包进行统计分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。2  结果    两组患者在性别、年龄、MELD评分、Child-Pugh、UNOS分级中差异无统计学意义（t=0.940，0.034，χ2=0.125，0.474，1.224，P>0.05）。　　2.1  菌株    万古霉素组22例患者出现感染，共分离出细菌18株，真菌12株，总感染率为55%（22/40）。其中呼吸道24株，胆道4株，泌尿道1株，血液1株。呼吸道最常见的细菌为大肠埃希氏菌和MRSA，均为3株；胆道2株为阴沟肠杆菌。肠道菌群失调3株。对照组24例患者出现感染，共分离出细菌25株，真菌10株，总感染率为60%（24/40）。其中呼吸道28株，胆道3株，泌尿道2株，血液2株。呼吸道最常见的细菌为MRSA，10株，胆道为阴沟肠杆菌和大肠埃希氏菌，各为1株。肠道菌群失调10株。    两组患者总感染率的差异无统计学意义（χ2=2.051，P>0.05），但肠道菌群失调、革兰氏阳性球菌和MRSA感染情况两组比较差异有统计学意义（χ2=4.501，4.013，4.501，P<0.05）；两组革兰氏阴性杆菌和真菌感染情况比较差异无统计学意义（χ2=0.065，0.251，P>0.05）。　　2.2  ICU住院时间    万古霉素组为（5.12±2.45）d，对照组为（6.56±2.36）d，两组患者平均ICU住院时间差异无统计学意义（t=1.510，P>0.05）。万古霉素组1例、对照组2例患者死亡，主要死亡原因均为MODS。　　2.3  药物浓度    万古霉素组患者血药物浓度均为0。3  讨论    本中心曾经对2003-2005年行肝移植手术的患者行回顾性分析，发现革兰氏阳性球菌感染率高于革兰氏阴性杆菌，两者分别为59.9%和40.1%，其中MRSA占81%，比中国细菌耐药监测研究组在2005年报道的66%还要高［2-3］。本文两组患者分离的菌株数发现呼吸道感染也是以革兰氏阳性球菌感染为主。由于MRSA具有多重耐药性，因此MRSA在肝移植术后感染所造成的影响不容忽视，采取一定的措施预防革兰氏阳性球菌感染有助于改善肝移植术后的疗效。    根据肠道黏膜屏障功能和细菌易位的理论，术后口服肠道不吸收的抗生素（选择性肠道去污染剂）有助于预防肝移植术后的感染。1993年，Smith等研究发现肝移植围术期使用选择性肠道去污染剂，术后革兰氏阴性杆菌的感染率比不使用选择性肠道去污染剂的患者显著降低。但由于过去选用的抗生素多为多糖菌素E、庆大霉素和妥布霉素等针对革兰氏阴性杆菌的药物，不能预防革兰氏阳性球菌感染。文献报道使用选择性肠道去污染剂的患者术后革兰氏阳性球菌的感染率比不使用选择性肠道去污染剂的还要高，尤其是MRSA的感染率［4］。    万古霉素目前被认为是临床上治疗MRSA疗效肯定的抗生素，一般采用静脉滴注，而口服万古霉素则用于治疗MRSA所致的肠炎［5］。针对选择性肠道去污染剂的特性，我们尝试对肝移植患者术后预防性地口服万古霉素，观察其预防革兰氏阳性球菌感染，特别是MRSA的疗效。万古霉素组大便球、杆菌比例失调，革兰氏阳性球菌和MRSA感染的例数明显少于对照组。而经口服的给药途径，其肠道不吸收特性更增加了用药的安全性。另外据国外的文献报道肠道菌群失调和MRSA肠炎多发生在术后7 d内。这是由于术后早期肠道功能尚未恢复，蠕动减慢，增加了细菌与肠壁接触与吸收的机会；强制酸剂的使用更令肠道酸性减弱，削弱了其杀菌功能。因此我们预防性用药的疗程为术后1周。    口服万古霉素并未增加革兰氏阴性杆菌和真菌的感染率。虽然本研究未能反映口服万古霉素能降低患者围手术期病死率，但数据统计显示其降低了患者平均ICU住院时间，从而为患者和社会带来一定的经济效益。另外我们对万古霉素组患者进行血药浓度的监测，发现其药物浓度均为0。此研究表明万古霉素具有肠道不吸收的特点，因此，对MRSA耐药性的选择压力以及副作用比全身静脉用药的要小。    综上所述，肝移植术后的感染主要是肠源性的，口服万古霉素可以减少革兰氏阳性菌和MRSA的感染。如结合早期肠内营养和微生物制剂可更有效地减少术后感染的发生。【参考文献】　　［1］Matsuo K, Sekido H, Morioka D, et al. Surveillance of perioperative infections after adult living donor liver transplantation. Transplant Proc,2004,36（8）:2299-2301.　　［2］蔡常洁，陆敏强，李敏如，等.肝移植术后细菌性感染的病原学特征及分布特点.中华外科杂志，2006，44（15）：1026-1028.　　［3］李耘，李家泰，王进.中国重症监护病房细菌耐药性监测研究.中华检验医学杂志，2004，27（11）：733-738.　　［4］Safdar N, Said A, Lucey MR. The role of selective digestive decontamination for reducing infection in patients undergoing liver transplantation: a systematic review and meta-analysis. Liver Transpl,2004,10（7）:817-827.　　［5］Takeuchi K, Tsuzuki Y, Ando T, et al. Clinical studies of enteritis caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Eur J Surg,2001,167（4）:293-296.