法莫替丁的肠道吸收及薄荷醇的促进作用
发表时间：2009-06-25 浏览次数：865次
作者：何莹 作者单位：广东省农垦中心医院， 广东 湛江 524002【摘要】 目的：研究法莫替丁在肠道吸收中药物剂量与吸收率的关系及薄荷醇对其吸收促进作用的影响。方法：采用在体大鼠肠段回流实验，通过回流药液在肠道中循环前后量的变化，计算出不同浓度法莫替丁肠道吸收的累积吸收量和吸收百分率，比较不同浓度薄荷醇对法莫替丁肠道吸收的作用。结果：回流药液的浓度对吸收有明显影响，随回流药液浓度的增大其累积吸收量和吸收百分率也不断增大，但当回流药液的浓度增大到一定量时，吸收百分率的变化开始不明显；不同浓度的薄荷醇对同一浓度回流药液的累积吸收量和吸收百分率都有不同程度的影响。 结论：法莫替丁在肠道吸收中药物剂量与吸收率呈正比关系，到达一定量时呈现吸收饱和现象；薄荷醇对法莫替丁肠吸收有促进作用。 【关键词】 法莫替丁 薄荷醇 肠道吸收 The Intenstinal Absorption of Famotidine and the Influence by Menthol HE Ying , et al (Guangdong Province Agricutural Reclamation Central Hospital，Guangdong Zhanjiang 524002,China) Abstract：Objective: To study the relationship between the does of the famotidine absorbed by intenstine and the ratio of absorption and the influence of the menthohl on the intenstindal absorption was also concemed．Method: The test of recirculatine perfusion was adopted in the rats intestine．By observing the changes of drug dose in circulated solution to calculate the cumulative absorptivity and the ratio of absorption of famotidine with different concentration．Compared the influence of the menthol of different concentration on the intenstinal absorption of famotidine．Result: The concentration of circulated solution obviously affect the famotidine absorption．When improve the circulated solution concentration,the absorption were enhanced coincidencely．But when the famotidine solution reached to some extent,the changes of ratio of absorptivity were not more obviously．Different concentrations of menthol solution could diffrently enhanced the absorption of the same concentration of famotidine solution．Conclusion: The absorption of famotidine in intestine showed a dose-affect relationship．Menthol could impove the intestine famotidine absorption． Key words: Famotidine； Menthol； Intestinal absorption 法莫替丁(Famotidine)是第三代H2受体拮抗剂，对胃酸分泌具有明显的抑制作用，临床上主要用于胃及十二指肠溃疡和上消化道出血的治疗。法莫替丁口服吸收不完全，生物利用度约为37～45％［1］，这主要是由法莫替丁极性大，脂溶性小，膜的通透性差等原因所致［2］。高申等［3］已对法莫替丁的胃肠道吸收部位和吸收特点进行了初步探讨。如何改善法莫替丁对肠粘膜通透性，增加它在胃肠道吸收量，提高生物利用度是临床医生和药学工作者需要解决的问题。有实验表明薄荷醇能够促进药物的吸收，本实验主要是探讨不同浓度的法莫替丁在肠道的吸收情况及薄荷醇处理后对其吸收影响如何，这对于开发新的口服制剂具有重大意义。
1 材料
1．1 动物:SD大鼠，250～300g左右，雌雄兼用。由广东医学院实验动物中心提供。
1．2 药品: 法莫替丁(白色冻干块状固体)，哈尔滨加滨药业有限公司生产，批号：020103。实验时溶解稀释成需要浓度。
1．3 仪器:UV-3101PC扫描分光光度计，日本岛津公司；752型紫外分光光度计，上海分析仪器厂；恒流泵，上海仪器厂；恒温搅拌器，深圳仪器厂。
2 方法与结果
2．1 标准曲线的制备:精密称取法莫替丁25mg，用生理盐水配成250mg／L的储备液，用此液以生理盐水稀释成下列浓度：50.0、40.0、30.0、20.0、10.0、5.0mg/L，分别在波长266nm下测定吸光度(A)。以吸光度(A)为纵坐标，以浓度(C)为横坐标，得直线回归方程为：A≤0.03116+0.01801C,r=0.99945
2．2 肠回流液测量干扰排除试验: 按2．3项实验方法，先用生理盐水反复冲洗所选肠管直到流出液澄明为止(约需15min)，然后加入药液回流循环1h后，取回流液稀释成适当浓度，在200～300nm范围内进行U-V扫描，结果表明：肠溶出物对法莫替丁的测定基本无影响。
2．3 在体肠吸收实验方法［5，6］ ：将实验前自由饮水禁食12h的大鼠称重后，用3％戊巴比妥钠麻醉，仰卧固定于大鼠手术台上，沿腹中线作一切口(约3cm)，结扎胆总管，暴露所选肠段(注意手术过程中不要损伤肠系膜)，在距幽门1cm处作一切口，插入硅胶管，结扎，另一端经循环泵插到回流药液中，然后再在距离第一切口20cm处作另一切口，插入另一条硅胶管，结扎，管的另一端插入回流瓶中(不要接触液面)。 手术完毕，先用温热至37℃的生理盐水以2ml／min的流速平衡至流出液澄明后，取各供试药液50ml于水浴(37±0．5℃)保温循环(流速lml／min)，回流循环1h后，用生理盐水冲洗肠段，平衡30min，回收冲洗液并与回流液合并后定容至100ml容量瓶中。然后将回收液稀释至线性范围，测量吸光度A，由回归方程求出回流液浓度Ct，因而得出累积吸收量为V(Co-Ct)和吸收百分率为(Co-Ct)／Co，其中Ct为经肠道循环后剩余药液的浓度、Co为循环前药液的浓度。
2．4 不同浓度的法莫替丁对肠道吸收的影响: 取适量的法莫替丁，用生理盐水配成25、50、100、200、400mg／L5个浓度，分成A、B、C、D、E五组，按2.3项方法分别回流1h，求得各浓度经肠道吸收的累积吸收量和吸收百分率(见表1)。考察药物肠道吸收是否存在量效关系和是否有饱和吸收现象。用NDST软件进行方差分析发现，除了D、E两组间无显著差异外，所有各组间都有显著性差异(p<0．01)，统计结果表明，随着法莫替丁浓度的增加，其在肠道的吸收量和吸收百分率也随之增大，呈现正比例关系；当药物浓度增加到一定量(400mg／L)时，药物在肠道的吸收百分率增大就不太明显，呈现吸收饱和现象。
表1 不同浓度法莫替丁对肠道吸收的影响（略）
表2 不同浓度薄荷醇对法莫替丁肠道吸收的影响（略）
与1组比较*p<0.05， ** p<0.01；4组与3组比较 △p<0.05
2.5 薄荷醇对法莫替丁肠道吸收促进作用的影响:按2.3项方法，分别以含0、0.5、1、2％薄荷醇的法莫替丁(100mg／L)混合药液作为供试液，分成1、2、3、4四组，经肠回流1h后，求药物在肠道的累积吸收量和平均吸收百分率(见表2)，比较不同浓度薄荷醇对药物经肠吸收的促进作用。结果表明，薄荷醇对法莫替丁肠道吸收有促进作用，0．5％薄荷醇促进药物经肠吸收不明显(P>0.05)，随着薄荷醇浓度加大，法莫替丁肠道累积吸收量和吸收百分率也随之加大，2％薄荷醇促进吸收最明显(P<0.01)。
3 讨论 口服给药是临床上最常用、最安全和最方便的给药途径之一，尤其是小肠，由于其特殊生理的条件，如较长(约280cm)，具有丰富的绒毛，约有200m2的吸收面积，蠕动快、血流量大及低电阻等特点，使小肠成为口服给药吸收的主要部位，但由于影响肠道吸收的因素很多，如PH值、分泌物、细菌、药物、食物等，尤其是近年来发现肠粘膜上皮细胞内含有一些酶，如硫酸结合酶、氨基酸脱羧酶、水解酶等，使一些药物的吸收变得困难，生物利用度明显降低；对一些分子量比较大的药物，则难以透过肠粘膜上皮细胞，这些均使口服给药对一些药物吸收变得困难，难以发挥应有的疗效。那么，如何增加这些药物经肠吸收，满足临床用药需要，一直成为研究的热点之一。
由于透皮吸收促进剂对许多药物通过皮肤和粘膜吸收具有显著的促进作用，使一些原来难以吸收的药物可以被吸收，且可达到治疗浓度，所以，近年来成为众多药物学家研究的重点。自九十年代初开始，我们在寻找透皮吸收促进剂时，发现薄荷醇可促进许多药物经皮肤吸收(包括离体和在体试验)，同时尚可促进磺胺类药物透过血脑屏障，促进柴胡经肠吸收［7］，对呋塞米、胰岛素等药物的鼻腔吸收具有显著的促进作用［8,9］。 本实验结果表明随着法莫替丁浓度的增加，其在肠道的吸收量和吸收百分率也随之增大，当药物浓度增加到一定量(400mg／L)时，则呈现吸收饱和现象。薄荷醇能促进法莫替丁(100mg／L)经肠吸收，随着薄荷醇浓度加大，法莫替丁肠道累积吸收量和吸收百分率也随之加大，但对其它浓度的法莫替丁吸收影响如何，有待以后的实验进一步研究，薄荷醇可望作为一种粘膜吸收促进剂被使用。
【参考文献】 ［1］ Campoli-Richards DM，Clissold SP．Famotidine pharmacodynamic and pharmacokineticproperties and a preliminary review of its therapeutic use in peptic ulcer disease and Zollinger-Euison syndrome［J］．Drugs，1986，32(2)：197-221．
［2］ Hui YE, Kolars J，Hu ZZ．Intestinal clearance of H2-antangonists［J］．Biochem Pharmacol,1994,48(2)：229-231．
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［6］ 王晖．薄荷醇对柴胡镇痛作用的研究［J］．时珍国医研究，1996，7(4)：215-216．
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［8］ 王晖，许卫铭．薄荷醇预处理对胰岛素鼻腔给药药理生物利用度的影响［J］．中国药理学 通报，2002，18(1)：64－66．
