维生素D对免疫系统的调节作用
发表时间：2014-08-22 浏览次数：1500次
长期以来，人们对维生素D的认识主要集中在对钙磷骨代谢的调节。自198。年，人们对维生素D的认识进一步开阔，发现维生素D除了调节钙磷骨代谢之外，还具有更广泛的生理功能，与多种疾病的发病机制密切相关。研究发现其主要原因是维生素D在免疫系统的调节作用中发挥重要作用。本文就维生素D对免疫系统的调节作用作一综述。 1维生素D的研究现状 血清25-经基维生素D25(OH)D水平是目前公认的衡量维生素D营养状况的金指标。根据血清'25<OH>D水平定义，维生素D缺乏为25COH>D水平<20ng/ml，维生素D不足为25(OH)D在20-V29ng/ml之间，维生素D充足为25COH)D,30ng/ml。流行病学调查显示，目前全球约有10亿人维生素D不足或缺乏，超过50%的绝经后妇女维生素D缺乏，40%一100%的欧美社区老人维生素D缺乏比月，与维生素D缺乏密切相关的疾病主要包括自身免疫性疾病、感染性疾病和癌症等。 总之，目前维生素D缺乏现状非常严重，而维生素D在钙磷骨代谢以外方面的作用非常广泛，尤其是在调节机体免疫状态方面起重要作用，所以关于维生素D对机体作用的研究将对人类多种疾病有重要意义。 1980年，学者在钙磷骨代谢相关细胞外发现维生素D受体(VDR)后，揭开了对维生素D广泛作用研究的新篇章。1986年Rook在体外分离小鼠原代巨噬细胞，通过与结核杆菌共培养，发现1,25<OH>2D:有增加巨噬细胞抵抗结核杆菌的作用.匆。与之结果相一致的研究是2006年Liu等的研究，不仅证实了Rook的理论，同时发现结核杆菌是通过刺激巨噬细胞表面模式识别受体TLR2,诱导巨噬细胞上调C'YP27I"1(维生素D合成酶)及VDR，增加抗菌肤和防御素的表达，从而增加巨噬细胞抵抗结核杆菌作用。同年，学者进一步研究发现维生素I>的上述作用是直接上调免疫细胞抗菌肚及防御素的基因，使二者合成增加，从而增加免疫细胞杀灭细菌、病毒及真菌的能力维牛素D与结核病的研究较为明确，目前己有多中心随机对照研究发现，在治疗结核病中维生素丁)体现了显著作用文章指出与安慰剂对照组比较。2.3mg-'c{的维生素I)实验组可缩短结核病的治疗疗程。 2维生素D对天然免疫系统的调节作用 维生素D对天然免疫系统的作用主要集中在对上皮细胞、单核巨噬细胞以及树突状细胞的调节方面,其中研究最多的是对单核巨噬细胞的调节。 2.1维生素D对上皮细胞的调节作用上皮细胞是天然免疫系统抵抗病原微生物的首要防线,2O08年,Htallsd°ttir等[叫通过体外实验首次证实人支气管上皮细胞天然表达CYP27B1,并可在没有任何刺激的情况下将25(0H)D3转化成1,25(oH)2D3,局部合成的1,25(OH)2D3进而通过VDR促进支气管上皮细胞内CD14的表达,作者认为这种自分泌调节参与了气道上皮细胞的初始免疫防御功能。zhao等通过动物模型发现,对于炎症性肠病,1,25(OII)2D3通过增加肠黏膜上皮细胞表达紧密连接蛋白和减弱炎症反应E减少炎症因子肿瘤坏死因子α(TN,α)、卜干扰素(IFNγ)分泌彐来增强肠黏膜上皮细胞的机械屏障,对炎症性肠病具有治疗作用。肺泡上皮细胞天然高表达维生素D活化酶-—1旷羟化酶,低表达维生素D钝化酶一24羟化酶,上述酶的表达不同,使得上皮细胞将25(OH)D3合成活化状态的1,25(C)H)2D3的量亦不同(2⒋羟化酶抑制25((DH)D3转化为活化状态的1,25(OH)2D3)。 与上述机制一致,合成较多的活化状态的1,25(OH)2D3对机体免疫状态起到重要的调节作用LllI,如增加抗菌菸、TLR及CD1十的表达。Hansdottir等的研究显示1,25(OH)2D3是通过核转录因子kB信号通路减少白介素8(IL-8)的产生。 2.2维生素D对单核巨噬细胞的调节作用维生素D对单核巨噬细胞的调节是维生素D调节免疫系统的核心,因其在细胞介导的免疫反应中起核心作用,它不仅可识别、吞噬、消化病原微生物,还可将抗原提呈给T细胞,参与免疫反应。⒌degh等通过体外培养单核细胞分别从mRNA及蛋白水平证实:1,25(OH)2D3可通过时间及剂量依赖性下调TI'R2和TLR4的表达(与对照组相比,TLR2下调2。6倍,TI'R4下调4.8倍),而上调CD14表达(比对照组上调4倍),炎症因子TN,α在LPⅣLTA刺激下通过1,25(OH)2D3干预分别与对照组相比也是时间及剂量依赖性减少的,作者进一步通过阻断性抗体分别阻断TLR2和TLR4,结果显示二者均可减少TNFα的分泌。1,25(OH)2D3下调TLR2、TLR4及上调CD14表达是否通过VDR来发挥作用呢?作者通过VDR阻滞剂zK159222将VDR功能阻断后发现,不仅TLR2和TLR4下调现象消失,CD14表达上调亦消失,说明1,25(OH)2D3干预TI只2、TI只4及CD14表达均通过VDR实现的。研究还发现单核细胞产生活化的1,25(OH)2D3需要IFNγ、TN,α、II'1、I⒈2刺激。 1,25(OH)2D3增加单核巨噬细胞抵抗病原微生物机制与上皮细胞一致,它可增加抗菌肽表达,从而增加单核巨噬细胞杀灭病原微生物的作用。抗菌肽不仅可增加吞噬细胞的吞噬能力,而且可促使吞噬细胞杀灭病原微生物[13]。 维生素D不仅在巨噬细胞吞噬及杀灭中有调节作用,学者通过观察VDR及1α一羟化酶,指出维生素D对巨噬细胞的作用还包括其可加快单核细胞分化为巨噬细胞,增加机体巨噬细胞的数目。Llu等从蛋白及基因水平通过体外培养单核细胞得出与上皮细胞机制一致的结论: 单核细胞通过表面的‘TI'R1/TLR2识别结核杆菌,识别后可上调单核细胞体内的VDR及CYP27B1,使其合成较多的1,25(OH)2D3,进一步合成较多的抗菌肽,从而起到增加单核细胞抵抗结核杆菌的作用。亦有学者研究发现1,25(OH)2D3的前体25(OH)D3也可通过单核细胞表面的TI'Rl/TLR2来促使抗菌肽的合成。后期的进一步研究证实,病原微生物与TLR1/TLR2结合促使VDR及CYP27B1的合成并非直接作用,而是通过炎症因子介导实现的(病原微生物先与TI'R1/TLR2结合,促使炎症因子IL-15合成,合成的Π'15促使VDR及CYP27B1的进一步合成增加)。同样有研究发现,在抗菌肽合成过程中,II'-17的间接作用也可促使1,25(OH)2D3合成较多的抗菌肽。 2.3维生素D对树突状细胞的调节作用树突状细胞按照其起源可分为:骨髓来源的树突状细胞(mDCs)和类浆细胞的树突状细胞(pDCs)。mDCs主要参与抗原提呈作用,pDCs主要起免疫调节、分泌细胞因子、趋化因子等作用。早在1987年时,有学者就在树突状细胞内发现了VDR,后又陆续证明了1,25(OH)2D3可减弱树突状细胞的抗原提呈作用,同时,研究[15]发现1,25(OH)2D3还可减弱单核细胞向树突状细胞分化这一现象,从而减弱树突状细胞将抗原提呈给T细胞的作用。进一步使用小鼠模型证实,通过增加1,25(OH)2D3,可增加机体耐受性,减弱机体对移植物的抵抗,1,25(OH)2D3的这一作用被广泛用来治疗自身免疫性疾病和移植排斥。针对pDCs,目前的研究仍未发现1,25(OH)2D3对pDCS有调节作用。 3 1.25(OH)2D3对获得性免疫系统的调节作用 3.1维生素D对T细胞的调节作用静止状态的T细胞不表达VDR,只有活化状态的T细胞可表达VDR[17]。早在1995年,I'emire等研究发现1,25(OH)2D3在调节T细胞表型方面起重要作用,研究显示,1,25(oH)2D3可促使Th1转变为TⅡ,从而抑制了机体因Th1介导的过度免疫反应所造成的损伤,但不同的研究发现,上述现象在体内却出现了相反的结果,动物实验结果显示:通过增加体内1,25(oH)2D3,Th1(IFN—γ)及TⅡ(I⒈4)分泌反而均减少,也有学者通过VDR敲除小鼠发现Th1也是减少的。总之,在体外,1,25(OH)2D3可使CD4+T细胞从Th1转变为Th2,但许多体内实验却与体外实验结果不一致Ll⒏19]。 我们推测,体内与体外相比,体内T细胞的功能更为复杂,具体机制还需进一步研究。不同于Th1和Th2,T细胞家族还有另一类重要的细胞系——Th17,此类T细胞可分泌IL-17,IL-17在杀灭病原微生物中起重要作用,但同时因其可引起严重的炎症反应而损伤机体,在动物体内,通过1,25((DH)2D3干预,可使Th17分泌减少,从而减少机体的过度炎症反应。 Urry等研究发现1,25(C)H)2D3联合糖皮质激素在Ⅱ'10的介导下可促使CD4+/CD25+调节T细胞的合成。Barrat等的研究发现单独的1,25(OH)2D3有诱导调节T细胞产生的作用,这一作用与自身免疫性疾病及移植物抗宿主病相关。 与CD4+T细胞相比,1,25(OH)2D3对CD8+T细胞的抗增殖能力低于CD4+T细胞,然而,VDR在CD8+T细胞的高表达体现了1,25(OH)2D3对CD8+T细胞有着潜在的作用,1,25(OH)2D3在调节CD8·T细胞分泌炎症因子方面作用很活跃,在一些特殊刺激物的作用下可调节CD8+T细胞的增殖,但令人疑惑的是在一些与CD8+T细胞密切相关的疾病,如脑脊髓炎动物模型上尚未发现1,25(OH)2D3对CD8+T细胞有此功能。 虽然目前许多研究1,25(OH)2D3对获得性兔疫的调节作用主要集中在对T细胞的增殖与免疫表型的改变,但1,25(OH)2D3在T细胞的其他功能的影晌也应不容忽视,如1,25(OH)2D3可阻滞T细胞向淋巴结及特殊组织的聚集等。在调节T细胞迁移方面,最新研究显示:1,25(OH)2D3通过上调趋化因子受体10促使T细胞迁移至皮肤,其中,25(OH)D3和1,25(OH)2D3均可使T细胞趋化,与调节皮肤T细胞聚集相比,1,⒛(OH)2D3在调节细胞因子分泌及化学因子受体方面并未起作用,在VDR基因敲除小鼠动物模型中发现,此种作用与CD8+T细胞密切相关,同时,该作用在基因敲除的小鼠肠炎模型中也被证实。 3.2维生素D对B细胞的调节作用与T细胞一致,只有活化状态的B细胞表达VDR,最初的研究显示1,25(OH)2D3直接调节B细胞的产生以及免疫球蛋白产生,但之后学者研究指出1,25(OH)2D3抑制B细胞增殖及免疫球蛋白产生是通过T11细胞介导的,并非直接作用于B细胞。然而,最新研究指出,1,25(OH)2D3对B细胞的调节功能的确是通过VDR介导的,同时,1,25(OH)2D3可抑制浆细胞经典途径产生记忆细胞。B细胞也可以表达CYP27B1,但1.25(OH)2D3对B细胞的调节作用是通过自分泌还是旁分泌途径,目前尚未清楚。 4总结与展望 维生素D缺乏现象非常严重,而维生素D对机体叉有着极其广泛的作用,尤其是在对免疫系统的调节方面。目前科研对此方面的研究已从观察性研究进入分子、基因方面的深入研究。维生素D对免疫系统的作用主要体现在对免疫细胞作用的调节上,主要包括免疫细胞的增殖、分化、炎症因子及免疫球蛋白的表达方面。总结起来,其作用主要包括2个方面:一方面,促使免疫细胞抗菌肽和防御素合成,抵抗病原微生物;另一方面,1,25(OH)2D3还可通过调节免疫细胞表面的模式识别受体的表达和调节免疫细胞合成CYP24,钝化1,25(OH)2D3的作用,增加抑炎因子的表达,从而防止过度的炎症反应。综上所述,维生素D对机体有着极其广泛的生理作用,关于它的进一步研究将会为人类感染及免疫性疾病的诊疗提供新的思路。 参考文献 Sung CC,Liao MT,Lu KC. 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