Th17细胞/IL-17在慢性阻塞性肺疾病发病中的作用研究进展

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种可预防、可治疗的疾病,以不完全可逆的气流受限为特点,呈进行性加重,且多与肺部对有害颗粒或气体、主要是吸烟的异常炎症反应有关。虽然COPD主要累及肺,但也可以引起显著的全身效应[1]。COPD的发病机制迄今尚未完全明了,早先的研究主要集中于潜在的炎症细胞在COPD中的作用,如中性粒细胞、肺巨噬细胞、CD4+,CD8+T淋巴细胞等。目前研究发现,机体存在一种不同于Th1和Th2型的17型辅助T细胞(Th17)亚群,Th17细胞是获得性免疫反应中的重要组成部分,与慢性炎症性疾病和自身免疫性疾病有密切的关系。

1 Th17细胞的分化

Th17细胞的主要功能是清除一些不能被Th1细胞和Th2细胞所清除的病原菌,尤其是细胞外的细菌类和真菌类致病菌[5]。体内微环境中的细胞因子决定了初始Th细胞的分化,适宜浓度的转化生长因子β1(TGFβ1)和白介素6(II-6)在诱导初始Th细胞分化为Th17细胞中起着十分关键的作用。此外,孤儿核受体(RORγt)也是控制Th17细胞分化的关键转录因子[7]。COPD患者血清中TGPu含量明显增加[刚,急性发作期的CoPD患者血清和痰液中IL6含量也呈增加趋势,不断增加的TGFβ1和IL6诱导Th17的分化,使Th17细胞的数量也相应的增加。最近研究发现多种细胞均可产生IL-17,例如CD8+T细胞、NKT细胞[11]、淋巴组织诱导样T细胞[l丬及主要在非特异性免疫应答中发挥重要作用的γδT细胞[13]。此外,研究证实有部分CD8+细胞亚群也能产生IL-17,因此将这一大类能产生IL-17的细胞称为Tc17细胞。

2 Th17细胞/IL-17在COPD中的作用

2.1 Th17细胞在CoPD中的作用研究发现,与急性吸烟未发展成COPD的人群和正常人群相比,CoPD患者Th17细胞的数量明显增高,但Th17细胞的变化情况与第一秒末用力呼气容积(FEV1%)、第一秒末用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC%)呈负相关关系[15]。另外,Th17细胞的增加可能预示肺部存在严重的气流受限。Th17细胞在COPD中起着十分重要的作用,并不仅仅表现在其数量上的增加。Th17细胞因其特有的功能而区别于其他的细胞亚群,与Tregs细胞和其他T辅助细胞相比,Th17细胞能诱导支气管上皮细胞、气道成纤维细胞和平滑肌细胞产生多种促炎性因子E16],如白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素1β(IL--1β)。Harhson等[17]报道,暴露在香烟烟雾中6-8个月的小鼠,气道明显扩大,在肺泡灌洗液中检测到的IFNγ和IL-17,证明肺部同时存在Th1细胞反应和Th17细胞反应。研究发现,从患有肺气肿的病人肺组织中也能检测到Th17细胞,弹性蛋白多肽能诱导Thl细胞和Th17细胞的分化[,证明患有CC)PD的人肺部也同时存在Th1细胞反应和Th17细胞反应。

2.2 IL-17细胞在COPD中的作用IL-17能够诱导上皮细胞产生抗菌短肽(如β防御素)和多种趋化因子如TN,α、IL-1β、IL6、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM CSF)和IL-8[19J,这些趋化因子能帮助组织招募大量中性粒细胞和巨噬细胞,因此赋予了IL-17清除病原菌的功能12。研究表明IL17是获得性免疫反应和自身免疫反应的交叉点[21]。另外,IL-17在促进气道上皮细胞黏蛋白基因表达黏蛋白的产生也起到重要作用。

IL-17家族在人类和小鼠中至少存在6个家族成员,包括IL17A、IL-17B、IL17C、IL17D、IL17E(即IL25)和IL-17F,其中IL17A和IL-17F显示了很高的序列同源性,有相同或相近的生物学效应,常常以IL-17A/F异二聚体的形式表达。IL-17通过与5种受体(IL17RA17RE)特异性结合发挥生物学作用,与炎症发展、免疫应答、免疫排斥等多种生物学活性有关。然而,cfan等[25]研究发现,COPD患者支气管黏膜下层细胞中IL17A有高表达而IL-17F却没有;此外,有研究表明,与正常人群相比COPD患者小气道上皮下结构中具有浸润性的炎性细胞中IL-17A高表达而未检测到浸有IL-17F的表达[26],表明IL-17A在慢性肺疾病中起着重要的作用。但是,Chang等用肺组织切片法检测结果显示COPD患者肺组织中的炎性细胞和气道上皮细胞中IL-17A和IL-17F都有表达。COPD患者气道平滑肌细胞表达IL-17AR与IL-17A共同作用可以诱导IL-8的产生,进而引起中性粒细胞进人呼吸道引起炎症反应。

IL-17A和IL-17F选择性的上调揭示了他们在C(DPD病程发展中的重要作用。Chang等研究发现,处于激活状态的IL-17A和IL-17F能促使炎症部位持续的招募有活性的T细胞和中性粒细胞。IL-7A胄旨步曾弛蚤CCL20(CC chemokine hgand2O,CC亚族趋化因子配体⒛)和基质金属蛋白酶-12(MMR12)的表达[9],这些趋化因子可促进中性粒细胞和巨噬细胞的停滞和聚集,从而加重COPD炎性反应。肺气肿患者肺组织中的树突状细胞足以引起Th1和Th17反应,说明树突状细胞在诱发白身免疫反应过程中起着重要的作用。另外,COPD发病机理认为弹性蛋白能作为白身抗原诱导Th1和Th17的分化、产生免疫应答。推测伴支气管炎的CC)PD患者,其气道炎症的频繁发作和粘液的过多分泌可能是由于分泌IL17的T淋巴细胞介导的粒细胞反应所导致的。

尽管大量的研究表明IL17在COPD中起着重要的作用,但部分研究并未能证明IL17与进行性慢性阻塞性肺病有关。例如,CoPD组与不吸烟的对照组相比,肺组织黏膜下层细胞IL-17A+cells/mn△z平均值增加,但这一结果不适用于急性吸烟却没有发展成为COPD的对照组,IL-17A表达量的增加与中性粒细胞引起的炎症的增加毫无关系;与哮喘患者相比较,尽管CoPD患者IL-17的含量有所增加,但是含量很少几乎难以检测(2pg/mL),与此同时与中性粒细胞引起的炎症也没有相关联。

3 COPD治疗新方法

研究表明,阻断Th17细胞作用通路可能成为治疗慢性阻塞性肺病的切人点,虽然这样的治疗方法对COPD病程的发生和发展会产生何种影响还未可知。Shen等[31]通过腹腔注射法将抗IL-17抗体注射进香烟暴露小鼠的肺组织中,结果发现小鼠肺组织中IL-17浓度明显下降,肺泡灌洗液中中性粒细胞数量明显减少,病理评分结果也表明小气道炎症明显减轻。

针对Th17细胞作用通路,Vanaudenaerde等提出了若干治疗方案。经典治疗方法(如使用类固醇,环孢霉素或雷帕霉素等)有可能阻断获得性·免疫系统反应;然而,研究表明,Th17细胞一中性粒细胞轴对激素有抵抗能力,因此推测经典治疗的作用可能会不显著;而且对于IL-17T细胞-中性粒细胞轴来说还没有可以选用的非选择性免疫调节剂(如环孢霉素)。此外,Treges细胞或抗原提呈细胞(如树突状细胞)等细胞免疫疗法可能会适得其反,因为这种方法并不能减轻病情,反而可能会加重病情。

研究表明,目前选择间充质干细胞治疗方法是安全、可行的,因其能抑制Th17细胞,维持自然杀伤T细胞和嗡T细胞保持原始状态,减少组织损伤和增强组织的修复阳]。但是,这种治疗方法还未应用到临床实践中。另一种阻断Th17细胞作用的选择可能是单克隆抗体疗法。目前正在使用2种不同的抗IL17抗体(LY2439821和AIN457)进行临床试验,用于治疗类风湿关节炎患者。

另一种选择是下调IL1β、IL6和IL23等Th17细胞诱导细胞因子[32]。smolen等[35]研究证实封闭IL6受体对于治疗类风湿关节炎是有效的,因其能使原始T细胞朝着于Trcg细胞分化而不是Th17细胞。由于慢性阻塞性肺病的发病机制的独特性,肺部会持续地暴露在诱发剂和病原体下,还没有适合慢性阻塞性肺病的抗体疗法。此外,单克隆抗体治疗会产生众多不利的影响,因此在使用单克隆抗体治疗前需要慎重地考虑抗体具体作用的靶位[36]。期待将来,许多能抑制先天免疫系统作用的药物都能得到关注,如维生素A、他汀类药物,甚至益生菌。但是,目前研究表明大环内酯类抗生素治疗中性粒细胞IL-17T细胞轴是非常有效的,此治疗方法能控制各种肺部疾病气道中的中性粒细胞,减少肺部炎性反应。

4结语

鉴于复杂的Th17细胞轴和各种研究方法的不确定性,深人地进行多领域的研究是非常有必要的。在临床试验中可能发挥作用的多种抵抗IL17的策略能更好地帮助人们理解IL-17的产生和调控对人类的作用,进而了解IL-17和Th17细胞在慢性阻塞性肺病中的重要作用,从而为治疗和预防COPD提供了理论依据和新的方向。

参考文献

[1]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)[J].中华结核和呼吸杂志,2007,(01):8-17.

[2]Barnes PJ.Chronic obstructive pulmonary disease[J].New England Journal of Medicine,2000.269-280.

[3]Hogg JC,Chu F,Utokaparch S.The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease[J].New England Journal of Medicine,2004.2645-2653.

[4]Palmer MT,Weaver CT.Autoimmunity:increasing suspects in the CD4+T cell lineup[J].Nature Immunology,2010.36-40.

[5]Dubin PJ,Kolls JK.Th17 cytokines and mucosal immunity[J].Immunological Reviews,2008.160-171.

[6]Mangan PR,Harrington LE,O'Quinn DB.Transforming growth factor-b induces development of the TH17 lineage[J].Nature,2006.231-234.

[7]Chen Z,Shea JJ.Th17 cells:a new fate for differentiating helper T cells[J].Immunologic Research,2008,(02):87-89.

[8]Mak JC,Chan-Yeung MM,Ho SP.Elevated plasma TGF-b1 levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Respiratory Medicine,2009.1083-1089.

[9]Perera WR,Hurst JR,Wilkinson TM.Inflammatory changes,recovery and recurrence at COPD exacerbation[J].European Respiratory Journal,2007.527-534.

[10]Happel KI,Zheng M,Young E.Cutting edge:roles of Toll-like receptor 4 and IL-23 in IL-17 expression in response to Klebsiella pneumoniae infection[J].Immunology,2003.4432-4436.