强化降脂治疗对急性脑梗死患者血清炎性因子IL6及MMP3的

　　【摘要】目的：探讨短期内使用阿托伐他汀强化降脂对急性脑梗死患者血清高敏C反应蛋白(hsCRP)、白介素6(IL6)及基质金属蛋白酶3(MMP3)的影响,以了解其对脑梗死炎症抑制和颈动脉斑块稳定作用。方法 120例急性脑梗死患者患者根据颈动脉超声检查结果分为颈动脉稳定斑块组和颈动脉易损斑块组，每组60例。抽血检查后随机分为常规治疗组(阿托伐他汀10 mg/d,口服)和强化治疗组60例(阿托伐他汀40 mg/d,口服)，每组60例。所有患者药物治疗前和治疗后2周检测血脂及hsCRP、IL6和MMP3等指标。结果 治疗前常规治疗组和强化治疗组中血脂及hsCRP、IL6和MMP3水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2周，强化治疗组中2亚组(尤其是易损斑块组)血清LDLC、hsCRP、IL6和MMP3三项指标水平明显低于常规治疗组,差异有统计学意义(P< 0.01)。结论 阿托伐他汀强化降脂能迅速降低脑梗死患者的血清炎性因子水平,具有抑制炎症和斑块稳定作用。

　　【关键词】 脑梗死;阿托伐他汀;白介,;基质金属蛋白酶

　　Effect of highdose atorvastatin on the inflammatory factors including interleukin6 and marix metalloproteinases3 in acute stage of cerebral infarction

　　XIAO Jiaping.

　　Department of Neurology,The Fifth Hospital of Wuhan City,Wuhan 430050,China

　　【Abstract】 Objective To observe the effect of shortterm highdose atorvastatin on the inflammatory factors including high sensitivity Creactive protein (hsCRP), interleukin6 (IL6) and marix metalloproteinases3 (MMP3) in patients with acute stroke, and to explore the effects of atorvastatin in inhibiting inflammation and stabilizing the atherosclerosis plaque.Methods 120 patients with acute cerebral infarction were divided into carotid vulnerable plaque group and carotid stable plaque group according to the examination results of carotid Bmode ultrasonography. The 60 patients with carotid vulnerable plaques and the other 60 patients with carotid stable plaques were randomly divided into conventional group (n=60) and highdose atorvastatin group (n=60).The patients in conventional group received conventional treatment with lowdose atorvastatin 10mg daily, while the patients in highdose atorvastatin group received atorvastatin 40mg daily.The levels of blood lipoprotein,hsCRP,IL6 and MMP3 were detected in all the patients before treatment and after 2week treatment.Results Before treatment,there was no significantly difference in the levels of blood lipoprotein,hsCRP, IL6 and MMP3 between the two groups (P>0.05). There was an obvious decrease in the levels of LDLC,hsCRP, IL6 and MMP3 in patients who had carotid vulnerable plaques and were treated by highdose atorvastatin for 2 weeks(P< 0.01).Conclusion The highdose atorvastatin can rapidly reduce serum inflammatory factors in patients with acute stroke,as a result,which may inhibit inflammation and stabilize atherosclerosis plaque.

　　【Key words】 cerebral infarction;atorvastatin;interleukin6;marix metalloproteinases3

　　脑梗死是目前危害中老年人健康的主要疾病之一，其发病率、致残率、病死率均很高、其中动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是脑梗死的重要病因[1]。在AS的基础上，颈动脉粥样易损斑块不可预测地突然破损(破裂或溃疡形成)、血小板激活、血栓形成是脑梗死的重要发病机制之一。基质金属蛋白酶(marix metalloproteinases,MMPs)是在细胞外基质(extracellular matrix,ECM)降解中起主要作用的锌离子依赖性蛋白酶超家族，MMPs可通过消化斑块纤维帽成分破坏其结构而加速斑块破裂，是造成斑块不稳定性的主要原因之一[2]。MMP3又称基质细胞溶解酶1,是MMPs家族的重要成员之一,可由活化的巨噬细胞、中性粒细胞、潜在状态的变形细胞等分泌。激活状态下的MMP3可降解多种ECM成分，并可将其他MMPs由酶原形式转化为活性形式，从而使斑块纤维帽变薄，促进易损斑块发展[3]。目前国内关于强化降脂治疗对急性脑梗死患者血清炎性因子白介素6(IL6)及MMP3干预作用方面的报道不多，本研究对此进行探讨。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　2008年1月至2010年1月我院神经内科住院患者中，对所有符合要求且发病48 h之内的脑梗死患者行颈动脉彩超检查。参考文献[4]中B型超声下颈动脉斑块的分类标准将颈动脉斑块呈低回声的患者纳入易损斑块组，共60例，其中男35例，女25例;年龄37～75岁，平均年龄(61±8)岁。颈动脉斑块呈高回声的患者纳入稳定斑块组，共60例，其中男32例，女28例;年龄35～76岁，平均年龄(61±8)岁。稳定斑块组和易损斑块组中随机分别抽取30例患者分为2组即常规治疗组(阿托伐他汀10 mg/d,口服)和强化降脂组(阿托伐他汀40 mg/d,口服)。脑梗死的诊断标准符合1996年全国脑血管病学术会议修订的诊断标准，经头颅CT和(或)MRI确诊，均为前循环脑梗死，除外无症状性脑梗死，梗死后出血和脑出血。全部研究对象既往无脑卒中史，均为湖北武汉地区的汉族人，彼此无血缘关系，均排除患有肝肾疾病、2型糖尿病、溶栓治疗、血液病、自身免疫系统疾病、甲状腺疾病以及结核、恶性肿瘤、近4周内有严重感染者、妊娠者和近3个月来服用各类降脂药及抗血小板聚集药者。

　　1.2 方法

　　1.2.1 治疗方法:常规治疗组与强化降脂组均应用阿司匹林和维生素E、C及对症治疗如脱水、调控血压等基础治疗。于发病48 h内，常规治疗组加用阿托伐他汀(立普妥，辉瑞制药)10 mg/d，每晚口服。强化降脂组加用阿托伐他汀40 mg/d,每晚口服，连服用2周。用药1周复查肝肾功能心肌酶学，若肝酶超过正常值3倍则停用，如出现肌肉酸痛横纹肌溶解现象等不良反应，立即退出治疗。

　　1.2.2 颈动脉超声检查：颈动脉超声检测由超声诊断科高年资医师专人操作，采用美国产GE Vivid 7型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为7.5 Hz，分别检测双侧颈总动脉(CCA)、CCA分叉处、颈内动脉颅外段纵横轴实时二维图像、舒张末期测量CCA分叉处近端1 cm、CCA分叉处以及颈内动脉起始段1 cm后壁的内中膜厚度(intimamedia thickness， IMT),双侧各测量3次，取平均值。IMT≥1.2 mm定义粥样斑块。

　　1.2.3 检测方法:① 血脂水平测定: 脑梗死患者入院后1 d，服药前清晨空腹抽取肘静脉血4 ml，测定血脂水平[胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)等]和血、尿、大便及肝肾功能及心肌酶等。服药2周后再清晨空腹抽取肘静脉血4 ml，测定血脂水平。② 高敏C反应蛋白(hsCRP)水平测定:采用免疫散射比浊法测定脑梗死患者入院后1 、14 d血清hsCRP浓度,抽取静脉血3 ml,注入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中,室温下静置0.5～1 h后离心,分离血清,-20℃冰箱保存,定期分批检测。hsCRP试剂盒购于美国Dade Behring公司。正常值为(0～3) mg/L,>3 mg/L为阳性。③ IL6水平测定：脑梗死患者入院后1、14 d,分别采清晨空腹静脉血2 ml,凝固后分离血清,抗凝剂EDTA、-20℃保存待测。将血清于测定前置冷水中复融混匀, 4℃, 3 000 r/min离心,取上清液,置于-20℃医用冰箱内保存,批量测定。均采用双抗体夹心ELISA法,操作严格按照说明书进行。④ MMP3 的测定: 脑梗死患者入院后1、14 d晨起空腹,抽取静脉血3 ml,尽快分离血清,低温保存,备作MMPs分析用。检测前冻融,采用双抗体夹心ELISA 法测定,试剂盒美国R&D Systems,仪器为芬兰Labsystem公司Multiskan MK3 酶标分析仪。操作严格按说明书进行,结果由酶标分析仪分析所得。

　　1.3 统计学分析

　　应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以±s 表示, 组间比较采用方差分析，治疗前后指标比较采用配对t检验, P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 治疗前后血脂水平的比较

　　治疗前常规治疗组与强化降脂组血脂水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗后2周，强化降脂组血脂LDLC水平明显低于常规治疗组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。表1 2组治疗前后血脂变化比较(略)注：与常规治疗组比较，*P<0.01

　　2.2 常规治疗组和强化降脂组治疗前后血清IL6、hsCRP水平比较 　　治疗前常规治疗组和强化降脂组中两亚组血清IL6和hsCRP水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗后2周，强化降脂组中两亚组血清IL6和hsCRP水平均明显低于常规治疗组中两亚组，差异有统计学意义(P<0.01) 。见表2。表2 2组治疗前、后IL6和hsCRP水平比较(略)注：与常规治疗组比较，*P<0.01

　　2.3 常规治疗组和强化降脂组治疗前后血清MMP3水平比较

　　治疗前常规治疗组和强化治疗组中2亚组(易损斑块组和稳定斑块组)血清MMP3水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗后强化治疗组中2亚组血清MMP3水平均低于常规治疗组中2亚组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。表3 2组治疗前、后血清MMP3水平比较(略)注：与常规治疗组比较，*P<0.01

　　3 讨论

　　脑卒中是在AS基础上发生的，大量研究表明，AS是一个血管受损后的炎症反应过程,血管壁的慢性炎症是AS的特征。目前研究显示,高脂血症是AS的重要促进因素, LDLC是AS的启动因子,尤其LDLC升高和HDLC降低,是高血压、冠心病和脑卒中的重要危险因素[5]。LDLC增高,通过有关炎性介质

　　如IL6等可致使CRP升高。已有研究证明,炎症是粥样斑块破裂的关键因素[6]，其中炎性因子如IL1β、TNFα、细胞间黏附分子1、CRP等均参与了AS和急性冠脉综合征(ACS) 的发生、发展[7]。他汀类药物即三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂, 是目前临床使用最广泛的一类调脂药, 该类化合物通过与HMGCoA 还原酶的天然底物结合而抑制体内胆固醇的生物合成, 同时刺激细胞表面的LDL受体合成增加而降低血清LDL水平。有统计资料显示, 阿托伐他汀钙10 mg/d就能降低LDLC 水平30%～40%[8]。在我们的研究中，治疗后强化治疗组血脂水平明显低于常规治疗组，尤其是血清LDLC水平明显降低，说明采取强化降脂治疗有助于快速降低血清LDLC水平,达到降脂标准[9]。

　　在AS形成的早期，白细胞粘附于血管内皮细胞，并迁入内皮下摄取脂质转化为泡沫细胞。中性粒细胞在炎症部位的募集是一个复杂的病理生理过程，包括边集、滚动、粘附和移行等阶段，而且每个阶段都有相关炎性介质参与。CRP、IL6就是其中两个重要的炎性因子，它们能促进粥样斑块内巨噬细胞对内源性LDL的摄取，诱导泡沫细胞的产生，可导致其它一系列细胞因子的合成和释放，而且相互促进对方的释放，在炎性反应中起协同作用，从而引起中性粒细胞、嗜碱性粒细胞等炎性细胞的聚集，诱导内皮细胞和中性粒细胞表达细胞间粘附分子等多种炎性反应。已有研究证实:阿托伐他汀可影响机体炎性反应、血管内皮功能、血栓形成等病理生理过程，在延缓AS进展、减少急性心脑血管事件的发生方面发挥着重要作用[10]。阿托伐他汀可通过抑制白细胞和内皮细胞黏附分子表达，降低氧自由基形成及脂质过氧化反应，抑制血管内皮型一氧化氮合成酶的产生和活性， 抑制LDLC的氧化和核转录因子κB 的活性， 减少AS斑块内巨噬细胞的数量，从而产生广泛的抗炎效果[11]。在我们的研究中，治疗后强化治疗组中2亚组血清IL6和hsCRP水平均明显低于常规治疗组中2亚组，这与Sugiyama等[12]的研究结果一致，我们的研究结果显示强化降脂治疗有助于降低血清炎性因子IL6和hsCRP水平，再次证实阿托伐他汀具有抗炎作用这一理论。

　　急性脑梗死的发生与颈动脉易损斑块的破裂有一定相关性，如何使用药物提高斑块的稳定性是目前治疗的热点，也是难题。ECM是血管壁的主要成分，ECM赋予斑块完整性，ECM的过度降解使斑块易于破裂导致急性脑梗死的发生[13]。MMPs作为降解ECM的主要蛋白水解酶，与易损斑块的关系备受关注。MMPs及其组织型抑制物的动态平衡失调是导致细胞外基质加速分解、斑块纤维帽松动、破裂的关键因素[14]。MMP3是MMPs家族中的关键成员，激活状态下的MMP3可降解多种ECM成分,并可将其他MMPs由酶原形式转化为活性形式，从而使斑块纤维帽变薄，促进易损斑块发展[3]。近年研究发现:阿托伐他汀可调节MMPs及其组织型抑制物合成与分泌，具有降低金属蛋白酶活性等多效性作用[15]。在我们的研究中，治疗后强化治疗组中2亚组(尤其是易损斑块组)血清MMP3水平明显低于常规治疗组2亚组，提示强化降脂治疗有助于降低金属蛋白酶活性，提高易损斑块的稳定性。

　　目前已有大量的临床研究表明[16]，他汀类药物在一级预防和二级预防中能明显减少卒中的发生风险，但如何提高颈动脉粥样硬化易损斑块的稳定性，如何有效地降低缺血性脑卒中的发生率仍然是临床工作的重点和难题所在。综上所述，我们的研究结果表明，强化降脂治疗有助于降低血清炎性因子的水平，提高易损斑块的稳定性，不失为一种良好的治疗方法，但其具体作用机制尚有助于进一步研究。

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