IL-4、IFN-γ和TGF-β1在支气管哮喘发病机制中的研究进展

1 支气管哮喘发病机制中IL-4 的研究进展白细胞介素-4即为IL-4，是由TH0细胞所产生的，可诱发 TH0细胞向TH2细胞转化，TH0、TH1与TH2细胞被人们称之为T 细胞亚群，经自分泌与旁分泌白细胞介素-4因子，这种物质为B 细胞中的生长因子，功能为：IL-4对B淋巴细胞进行刺激，产生出免疫球蛋白E，并对B细胞所产生的抗体类型进行改变，也就是由免疫球蛋白M转变成免疫球蛋白E，引发支气管哮喘反应发生[1-3]。

2 支气管哮喘发病机制内的IL-4 作用支气管哮喘是以气道阻塞、黏蛋白高分泌与气道炎性反应、阻塞、高反应、重塑为特点的慢性疾病，在哮喘炎性反应通路中，多种细胞因子进行了参与，如IL-4、IL-10与CD14等因子进行了参与，这些因子的水平升高和哮喘严重程度存在密切关系[4]。经研究可知，TH2细胞起到了重要的作用，可释放IL-4及 IL-5等因子，其中，IL-4因子对炎性反应细胞影响最大，可诱导释放出嗜酸粒血细胞及炎性反应因子[5-7]。Mark等人经IL-4与 STAT6缺陷的小鼠构建淋巴细胞生成素TSLP的TH2反应模型，通过染色法处理及肺组织切片比较，发现了白细胞介素-4缺陷而没有全部清除的白细胞介素-4切片，其杯状的细胞化生育与嗜酸粒细胞仍然存在，而IL-4全部缺陷的切片，其杯状的细胞化生及嗜酸粒细胞基本不存在，并且缺STAT6的小鼠会出现杯状细胞化生与气道炎性反应被抑制的情况，使得支气管哮喘疾病症状得以缓解。所以，可认为白细胞介素-4(IL-4)在杯状细胞化生与嗜酸粒细胞当中发挥了重要的作用[8-9]。Dianne等人经小鼠成熟树的突状细胞DC及IL-4、IL-13功能比较，在TH2细胞中，IL-4发挥了重要作用，可影响肺部DC的成熟，对记忆CD+T细胞所分泌的 IFN-γ进行调节，提高DC对T细胞分泌能力，同时IL-13经DC能力增强，抑制T细胞的IFN-γ分泌。

3 靶向治疗中的IL-4 研究进展经大量研究证实，支气管哮喘中的IL-4是重要的调节因子，对IL-4合成进行组织，或者拮抗IL-4的生物活性，能有效治疗哮喘疾病，当前运用哮喘靶向治疗中的IL-4抗结剂，可有效阻断白细胞介素-4的信号通路，以控制促炎性因子的气道积累，实现哮喘治疗[10-12]。IL-4抗结剂主要包含可溶性的IL-4受体、IL-4的单克隆抗体与IL-4突变体等，其中，可溶性的IL-4受体是种天然白细胞介素-4对抗物，在白细胞介素-4中，具有高度的亲和力，并且能抑制B细胞的增值，对MHCⅡ与IgER表达为低亲和力，同时，调节CD4细胞的分化，阻止过敏疾病中CD8细胞的IgE产生，抑制嗜酸粒细胞中的趋化因子出现[13-14]。IL-4的氨基酸发生突变，可让IL-4转变成IL-4的对抗物，也就是IL-4突变体，可抑制IL-13 及IL-4和IL-4Ra结合，让哮喘炎性反应气道的高反应发生中断，而Wenzel等人就将IL-4突变体用到临床试验中，并且证明了IL-4 的突变体具有保护肺的功能，不过对嗜酸粒细胞与IgE的水平没有显著影响。而抗白细胞介素-4的单克隆抗体也具有重要作用，可用于哮喘治疗。

4 支气管哮喘发病机制中IFN-γ 的研究进展干扰素IFN可分为I型与Ⅱ型干扰素，其中，I型干扰素包含 Tau、IFN-α及IFN-β等，而IFN-α主要是由白细胞、B细胞及巨噬细胞所构成的，IFN-β则是由上皮细胞、纤维细胞及巨噬细胞等体细胞构成，Ⅱ型干扰素中的IFN-γ则是由和巨噬细胞所提呈的特异抗原及分裂原接触的T淋巴细胞所产生的。支气管哮喘疾病中，IFN-γ水平主要由CD4+、单核细胞、NK细胞及巨噬细胞等多种T淋巴细胞所表达结果，由多种诱生剂而诱生的，并且CD4+T细胞、IL-18及TNF-α介质等为IFN-γ主要诱导因子， IFN-γ是种气道炎性的介质，能引发气道中的上皮细胞脱落，免疫调节活性比较强，IFN-γ减少是变应性疾病危险的因素。马维勇等人研究发现，IFN-γ量的增加，会引发IFN/IL-4比率也会升高，这表明IFN-γ与LTS呈正相关的关系，IFN-γ致敏之后，提高了肥大细胞或者嗜酸粒细胞中的LTs释放[15-16]。

5 支气管哮喘发病机制中TGF-β1 的研究进展转化生长因子-β属于抗炎性细胞因子中的一种，能调节及抑制B淋巴细胞及T淋巴细胞增殖，阻止TH2细胞因子生成，又能促进炎性反应产生细胞因子，诱导大量的炎性细胞进行趋化，在人体的血小板中，TGF-β1含量最高，酸性环境下，可让TGF-β1 复合体转变为活化的TGF-β1。在支气管哮喘的发病机制中， TGF-β1对细胞生长及分化等具有重要调节作用，其作用主要表现为下列方面：一是抑制机体免疫活性细胞增殖，对IL-3及CSF 反应性进行降低，对同种异体抗原所刺激的T细胞增殖及生长进行抑制，并抑制B细胞的增殖，还可调节细胞表型，对IFN-γ 所诱导的黑色瘤细胞抗原表达进行抑制。另外，对细胞因子中的IFN-γ与TNF-α产生进行抑制，并且可诱导幼稚的T细胞进行TH3细胞的分化，可在其表面进行CTLA-4的表达，也可表达 CD25，除此之外，还能分泌TGF-β1，发挥它的抑制作用及调节功能[17-19]。如黄树红等人对57例支气管哮喘患者，运用酶联免疫法ELISA对患者血清中的TGF-β1及IL-17进行了测定，经试验可知，血清当中的TGF-β1级IL-17呈现正相关的关系，当哮喘患者体内的TGF-β1及IL-17水平升高后，其参与了支气管哮喘患者气道炎性反应与重塑的发展，并且起到了非常重要的作用，在临床上值得进一步研究[20]。

6 小结综上所述，经研究可知，在支气管哮喘疾病的发病机制中， IL-4、IFN-γ和TGF-β1等细胞因子起到了很重要的作用，并且参与了支气管哮喘的发病过程，支气管哮喘本身是种过敏性的炎性疾病，其发病机制较为复杂，发病原因也较多，哮喘治疗方法有待进一步研究，IL-4、IFN-γ和TGF-β1在发病机制中均起了非常重要的作用，要有效治疗支气管疾病，需要对这些细胞因子进行研究，为支气管哮喘病提供可靠的临床特异靶点，提示出相关炎性反应可靠的信息，所以，对IL-4、IFN-γ和TGF-β1等细胞因子所起到的作用与治疗方法进行研究是非常重要的，可有效研制出治疗哮喘病的新型药物，以提高哮喘患者的生活质量。

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[收稿日期：2014-02-17 编校：朱林]