肺结核病合并胸膜炎每周1次巩固化疗方案疗效研究

　　作者：何立新,张泽明　　作者单位：石家庄市，河北省疾病预防控制中心结核病防治所(何立新);河北大学附属医院呼吸科(张泽明)

　　【摘要】 目的 比较每周1次利福喷丁化疗方案与利福平每天用药方案之间的疗效和毒副作用。从而改进肺结核病合并胸膜炎的化疗方案，使患者的耐受性增加。方法 肺结核病合并胸膜炎强化期2个月，选用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素，之后随机分为2组，治疗组：每周1次利福喷丁+每周2次异烟肼;对照组每天1次利福平、异烟肼。结果 2组患者均治疗6个月，治疗结束时，痰培养、结核病灶及胸水吸收情况差异无统计学意义，2组经2年随访差异无统计学意义。对肝功能的损害试验组明显低于对照组(P<0.05)。结论 每周1次巩固治疗对无结核空洞的肺结核病合并胸膜炎有明显的疗效，患者耐受性增加。

　　【关键词】 肺结核病合并胸膜炎;化疗;利福喷丁;利福平

　　对传染性肺结核病合并胸膜炎患者实行不住院全程督导化疗已被广泛应用，以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素为短程化疗方案的6～9个月，其中治疗强化期2～3个月，每日用药，巩固期隔日用药已广泛应用。但是服药密度如此集中的治疗方案对于患者来说难以坚持，使患者不能做到规律用药，造成耐药病例增加[1]，不但影响短程化疗效果，更影响结核病病情的进一步控制。本文研究每周1次巩固化疗方案对肺结核病合并胸膜炎这一特殊类型结核患者的治疗效果，并与常规应用化疗方案进行比较，报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 2000年至2003年住院及门诊肺结核病合并胸膜炎患者348例，男178例，女170例;年龄18～76岁，平均年龄48.6岁。根据胸片、病史、痰涂片查找抗酸杆菌或TBPCR检测[2]、胸腔超声检查和胸水常规检查确诊为肺结核病合并胸膜炎。其中HBV携带者98例(指患者无自觉症状和体征，肝功能检查基本正常，未检出丙型肝炎等其他肝炎病毒感染)，肝功能异常者48例，但肝功能检测均在正常值上限1.5倍以下，并排出其他慢性肝病史，合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)者52例，全部患者均符合1998年新的结核病诊断标准[3]。按临床分类，浸润型肺结核病合并胸膜炎312例，血型播散型肺结核病合并胸膜炎36例，无空洞型肺结核病合并胸膜炎病例。

　　1.2 治疗方法 所有患者最初2个月(强化期)服用异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇或链霉素之一的用药方案，在余下的4个月的时间(巩固期)治疗患者被随机分为2组：治疗组和对照组。治疗组每周用1次的利福喷丁600 mg+异烟肼15 mgkg(最大剂量900 mg)，每周分2次用药。对照组利福平0.45 gd、异烟肼0.3 gd。治疗前肝功能检查，如肝能发生在正常值的2～3倍之间，在保肝药肝泰乐、凯西来治疗情况下，仍不见好转并维持4周以上者停止治疗或改变治疗方案，选用对肝功能损害较小的药物。2组患者在性别比、年龄及病变情况差异无统计学意义(P>0.05)。

　　1.3 组织管理措施 2组患者均实行全程督导化疗，电话每周2～4次督导并手机短信每天督导化疗，确保化疗方案准确实施。

　　1.4 观察项目

　　1.4.1 痰结核分支杆菌检查：按《结核病诊断细菌学检验规程》(中国防痨学会编1995)进行，所有病例均于治疗前痰涂片3次，痰培养加药敏试验1次。痰培养以改良罗氏培养基进行培养，并同时进行药敏试验，接种对硝基甲酸噻吩2羟酸肼选择培养基进行菌种鉴定，以排除非结核杆菌感染，疗程中强化治疗期2个月复查痰涂片3张，巩固治疗期5、6月查痰涂片3张。疗程结束时加查痰培养1次。X线及胸腔超声检查，治疗前、治疗后2个月及以后每隔2个月摄片后前位及侧位胸片，胸腔超声检查直至疗程结束，必要时根据情况进行胸部CT检查观察病变变化情况。治疗前、治疗中每月对下列项目进行检查，必要时增加检查次数，血细胞分析、红细胞沉降率、肝功能、尿常规、肾功能检查。治疗结束、治愈后每半年随访观察1次拍胸片、痰涂片找结核杆菌，随访时间2年。

　　1.4.2 疗效判定：①细菌学检查：分别记载前2个月强化期，巩固治疗5个月、6个月痰菌转阴率，以连续2个月痰菌转阴且不再复发为阳性为转阴[4]，随访观察半年、1年、1年半、2年痰菌转阴率;②X线改变，评定方法依照1982年全国结核病学术会议修订的《肺结核病化学疗法》中有关规定[5];③肝功能损害以ALT高于正常值2倍并持续4周以上为阴性;④胸水吸收情况及胸膜肥厚粘连情况。

　　1.5 统计学分析 所有数据处理均采用SPSS 11.5统计软件包。计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 近期疗效 348例肺结核病合并胸膜炎患者中，治疗组178例，痰涂片阳性的98例，痰涂片阳性率为55.1%，经2个月强化治疗后，痰涂片仍为阳性的23例，痰涂片阳性率为12.9%，胸水吸收的有156例。对照组170例患者痰涂片阳性的94例(55.4%)，125例经2个月强化治疗后痰涂片仍为阳性者21例，占12.4%，胸水吸收的有153例。2组患者2个月强化治疗结束时，上述指标差异均无统计学意义(P>0.05)，如表1。

　　表1 2组患者开始分组治疗时的情况(略)

　　2.2 痰涂片结果 分组治疗5、6个月后，治疗组痰涂片仍为阳性者3例，痰涂片转阴率96.9%;对照组痰涂片转阴率100%，2组比较差异无统计学意义，治疗结束时2组涂片均为阴性。

　　2.3 痰菌培养结果 试验组治疗结束时亦分组治疗后的6个月，痰培养阳性者2例，亦痰培养阳性率1.12%;而对照组痰培养阳性只1例，阳性率0.58%，2组比较差异有统计学意义。随访2年痰涂片转阳率，试验组3.4%，而对照组为2.9%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

　　表2 治疗结束后和随访2年的痰涂片和培养情况(略)

　　2.4 2组患者病灶吸收情况比较 2组患者治疗结束时病灶显著吸收率和吸收率差异无统计学意义(P>0.05)，随访2年病灶复发率差异亦无统计学意义(P>0.05)，见表3。

　　表3 治疗结束后病灶吸收和随访2年病灶复发情况(略)

　　2.5 不良反应 不良反应中，主要统计了肝功能损害。在试验组为31178(17.4%)，对照组为54170(31.8%)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

　　3 讨论

　　半个世纪以来，化学治疗在控制结核病的流行上、劳动力恢复上起到了积极的作用，大多数的肺结核病合并胸膜炎患者在有效的化疗方案治疗下得到痊愈，从而使结核病的发病率得到一定的控制。但是化学治疗的最大缺点是用药种类多，用药量大，用药频繁，产生了很多副作用，如胃肠道反应包括恶心、呕吐、食欲减退，肝肾功能的损害，皮疹，药物热等，使许多对化学疗法耐受性差的患者最后终止化疗或不接受规律的用药，结果患者未能治愈或造成复发再次治疗，或形成耐药肺结核病合并胸膜炎，使再次治愈难度加大，对全球结核病控制形成了严重的威胁[6]，尤其是耐药菌株的产生，给肺结核病合并胸膜炎的治疗造成很大困难，且治疗费用高，治愈率低，病死率高，不但对健康人群威胁加大，而且成为重要的传染源。因此，如何选择药物，制定合理、高效、低毒的化学治疗方案，使初治肺结核病合并胸膜炎病患者的耐受性增强，能够保证规律全疗程用药，达到彻底治愈，避免再次复发，成为目前尤为重要的任务。

　　异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素是治疗结核病的常用治疗方案，治疗效果肯定，如果能够规律全疗程用药，疾病的治愈率比较高，但此治疗方案的主要缺点是服药密度大，胃肠反应比较严重，尤其方案中的利福平、吡嗪酰胺对肝脏的损害较大[7]，易造成患者不能坚持用药到治疗结束，使治疗中断，影响患者的预后;同时患者在巩固治疗阶段，每天用药或隔日用药这样高的用药密度使患者难以坚持，患者容易忘记或拒绝用药，使用药不规律[8]。尽管此研究设计为了明确2种治疗方案的治疗效果，实行了全程的督导治疗，没有比较2种方案的顺从性，但从患者的督导过程中，我们能够感受到试验组的治疗方案患者还是容易接受的，因为每次督导时患者已经按我们约定的时间用药，很少出现忘记用药的现象。

　　2种治疗方案，从治疗效果看，治疗结束时痰结核菌培养和肺结核病合并胸膜炎病灶及胸水的吸收情况2组患者差异均无统计学意义。

　　利福喷丁作为抗结核治疗的新药，其主要优点是半衰期长[9-11]，提供了每周用药1次的基础。从我们的研究结果看，每周1次利福喷丁和每周2次异烟肼组成的治疗方案其治疗效果与每天应用利福平、异烟肼组成的治疗方案无明显差异性，而且患者耐受性增加，容易接受，这样容易使患者接受完全规律的治疗。利福喷丁的血药动力学研究证实，150～600 mg每周1次用药时，其血药浓度随剂量的增加变化幅度较大，而在600～900 mg用药时，其血药浓度随剂量的增加变化幅度较小[12]，在每周1次的利福喷丁治疗时，综合考虑毒副作用，以600 mg治疗剂量为宜，同时每周1次用药较合适。利福喷丁的肝毒性作用明显低于利福平[13]，抗结核药物性肝损害常导致治疗中断，甚至出现急性药物性肝衰竭，危及患者生命，老年肺结核病合并胸膜炎，HBV携带者合并肺结核病合并胸膜炎及免疫缺陷合并结核等特殊类型结核的明显增加，使抗结核药物的肝损害明显增加，增加了结核的治疗难度。因此我们的研究证实治疗组较对照组肝功能受损程度明显减少，给治疗上述特殊类型的肺结核病合并胸膜炎带来了曙光。因此应用每周1次利福喷丁治疗方案在治疗无结核空洞的肺结核病合并胸膜炎病例，疗效可靠，患者耐受性好，毒性少，值得推广。

　　【参考文献】

　　1 中华结核和呼吸杂志编辑委员会.全国多耐药结核病学术会议纪要.中华结核和呼吸杂志，1999，22：382383.

　　2 邹菊员，刘茂肾，齐为民，等.聚合酶链反应和改良抗酰染色诊断人型结核杆菌感染.第四军医大学学报，2000，21：198199.

　　3 张培元.肺结核病合并胸膜炎诊断和治疗指南. 中华结核和呼吸杂志，2001，24：7074.

　　4 Fox W.The current status of short course chemotherapy. Bull Int Union Tuberc，1978，53：268270，

　　5 中华医学会结核病学分会.肺结核病合并胸膜炎化学疗法.中华结核和呼吸系疾病杂志，1982，6：381385.

　　6 李拯民，王苏民.耐药结核病的流行趋势.中华结核和呼吸杂志，2000，23：7172.

　　7 Wong WM，Wu PC，Yuen MF.Antituberculosis drugrelated liver dysfunction in chronic hepatitis B infection.Hepatology，2000，31：201206.

　　8 刘玉春.每周一次治疗肺结核病合并胸膜炎的药物.国外医学护理学分册，2003，22：338339.

　　9 Weiner M，Burman W，Vernon A，et al.Low isoniazid concentrations and outcome of tuberculosis treatment with onceweekly isoniazid and rifapentine. Am J Respir Crit Care Med，2003，167：13411347.

　　10 Tam CM， Chan SL， Kam KM，et al.Rifapentine and isoniazid in the continuation phase of a 6month regimennterim report：no activity of isoniazid in the continuation phase. Int J Tuberc Lung Dis，2000，4：262267.

　　11 Jindani A， Doré CJ， Mitchison DA. The bactericidal and sterilizing activities of antituberculosis drugs during the first 14 days. Am J Respir Crit Care Med，2003，167：13481354.

　　12 Weiner M，Burman W，Vernon A，et al.Low isoniazid concentrations and outcome of tuberculosis treatment with onceweekly isoniazid and rifapentine. Am J Respir Crit Care Med，2003，167：13411347.

　　13 陆宇，朱莉贞，段连山.左氧氟沙星抗结核作用研究.中华结核和呼吸杂志， 2000，23：5054.