血清骨桥蛋白水平与非小细胞肺癌预后的相关性

　　作者：崔丽萍1,张锦1,尹梅1,常湘辉2　　作者单位：1.宁夏医科大学总医院呼吸内科;　2.宁夏医科大学第二附属医院呼吸内科

　　【摘要】 目的　研究血清骨桥蛋白(OPN)在非小细胞肺癌中的表达，探讨OPN与非小细胞肺癌预后相关因素之间的关系。方法　收集2007年5月-2009年8月宁夏医科大学总医院呼吸内科、心胸外科非小细胞肺癌患者126例，12例患者病例资料不完整失访，随访截至2010年8月31日，共随访完整资料患者114例，采用ELISA法测定非小细胞肺癌患者血清OPN。采用卡方检验、Kaplan-Meier法分析血清OPN与非小细胞肺癌患者生存时间的关系，绘制生存曲线，并用Cox比例风险模型进行影响因素分析。结果　114例患者中血清OPN水平高于中位数组的共60例，平均生存时间(14.33±9.79)个月，血清OPN水平低于中位数组的共54例，平均生存时间(12.71±7.89)个月，差异无统计学意义(P>0.05)。血清OPN水平高于中位数组与低于中位数组患者的1、2、3年的生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)，而血清OPN水平的高低与临床分期、淋巴结转移及远处转移比较差异有统计学意义(P均<0.05)，与性别、年龄、组织学类型无关(P>0.05);临床分期是影响生存时间的危险因素(P<0.05)，与血清OPN、性别、年龄、组织学类型无关(P>0.05)。结论　非小细胞肺癌患者血清OPN水平的高低与其临床分期、淋巴结转移、远处转移呈正相关，但单一指标不能作为判断非小细胞肺癌患者临床预后转归的依据。

　　【关键词】 骨桥蛋白;非小细胞肺癌;预后

　　Abstract： Objective　To investigate the expression of serum osteopontin (OPN) in patients with non-small cell lung cancer and to explore the relationship between OPN and prognosis in non-small cell lung cancer. Methods　The 126 patients with non-small cell lung cancer were collected from May 2007-Aug 2009， of which 12 cases were followed-up with imperfect information and 114 examples were followed-up with perfect information until August 31,2010. Serum OPN in non-small cell lung cancer was determined using ELISA method. The relation between serum OPN and survival time of patients with non-small cell lung cancer was analyzed by Chisquare test and Kaplan-Meier method. The survivorship curve was drawn and Influence factors analysis was carried-out by COX model. Results　Of 114 patients， 60 cases showed higher serum OPN level than that of medium group and their average survival time was (14.33±9.79) months. 54 cases had lower serum OPN level than medium group with the average survival time (12.71±7.89) months. The difference of both had not statistically difference(P>0.05). Comparing the serum OPN levels of higher medium group with lower one，the results showed 1,2,3-year survival rate was not statistically difference (P>0.05). The comparison of serum OPN of high and low level were significantly correlated with clinical stage，lymph node metastasis and distant metastasis.COX regression model showed clinical stage was risk factor of survival time(P<0.05). Conclusion　There were positive correlation between the serum levels of OPN and the clinical stages， lymph transfer， distant transfer in patients with non-small cell lung cancer. However， prognosis in non-small cell lung cancer can not be judged by only a single index.

　　Key words：osteopontin;non-small cell lung cancer; prognosis

　　肺癌的发病率和死亡率已呈逐年上升趋势。肺癌中80%～85%的病人为非小细胞肺癌(NSCLC)。大多数非小细胞肺癌患者在确诊时或为局部晚期或有远处转移。为了提高肺癌治愈率，我们需要确定在肺癌的发生和发展、转移及预后的具有特定价值的标记物。近几年，国外多项研究认为骨桥蛋白(Osteopontin， OPN)的水平与肺癌的预后相关。本文通过独立检测非小细胞肺癌患者血清中的OPN水平，探讨单一指标OPN与非小细胞肺癌患者生存时间及预后间的关系，以判断血清OPN是否能独立预测非小细胞肺癌患者生存时间与预后。

　　1　对象与方法

　　1.1　研究对象

　　病例选自2007年5月-2009年8月宁夏医科大学总医院呼吸内科、心胸外科非小细胞肺癌患者126例，共随访完整资料的患者114例，12例患者失访，失访率9.52%，其中男74例(64.9%)，女40例(35.1%)，年龄38～82岁，平均(61.2±9.97)岁。以上病例均经电子支气管镜、淋巴结活检、胸水脱落细胞检查、病理诊断明确为非小细胞肺癌，鳞癌52例，腺癌62例。所有病例按照美国联合癌症分类委员会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)2002年制定的TNM分期分为四期，其中Ⅰ期11例(9.65%)，Ⅱ期19例(16.67%)，Ⅲ期52例(45.61%)，Ⅳ期32例(28.07%)。所有研究对象均排除冠心病、高血压、糖尿病、脑血管疾病及风湿免疫系统疾病，并除外合并有其他肿瘤。采血前均未进行手术及放化疗。患者随访截至2010年8月31日，以患者死亡作为随访终点。随访的114例患者中，最长随访3年，生存时间为0.53～36.10个月，其中位生存期为12.65个月。

　　1.2　方法

　　所有患者在治疗前抽取清晨空腹外周静脉血5mL置于干燥试管，1500r?min-1离心15min，取血清置-80℃恒温冰箱贮存。采用酶联免疫吸附法(ELISA法)测定OPN，试剂盒由上海西唐生物科技有限公司提供(进口分装) 。用芬兰产WELLSCANK3酶标仪进行分析，操作步骤严格按照试剂盒说明进行。114例患者血清OPN水平介于25.92～270 ng?mL-1之间，中位数为58.5 ng?mL-1。按中位数为界，分为两组，分别观察OPN血清不同水平与非小细胞肺癌患者的性别、年龄、组织学类型、临床分期、淋巴结转移、远处转移以及生存时间之间的相关性。

　　1.3　统计学方法

　　所有数据均采用SPSS 11.5统计软件进行统计学分析，以均数±标准差(x-±s)表示。生存率的比较分析采用Kaplan–Meier法，并绘制生存曲线，影响因素分析用Cox比例风险模型。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2　结果

　　2.1　OPN与生存时间关系

　　OPN>58.5 ng?mL-1 60例，平均生存时间(14.33±9.79)个月，OPN≤58.5 ng?mL-154例，平均生存时间(12.71±7.89)个月，差异无统计学意义(P=0.34)。用Kaplan-Meier法比较血清OPN高于中位数和低于中位数的两组生存曲线图，结果显示两组间的生存时间差异无统计学意义(P=0.56)，见图1。

　　2.2　OPN与生存率关系

　　卡方检验分别比较血清OPN高于中位数组与OPN低于中位数组的l、2、3年生存率，差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。表1　OPN血清水平与肺癌患者1、2、3年生存率间的关系图1　血清OPN水平与患者生存时间的关系

　　2.3　临床分期与生存时间关系

　　运用Kaplan-Meier法分别比较非小细胞肺癌Ⅰ～Ⅳ中血清OPN高于中位数和低于中位数两组平均生存时间之间的关系。结果显示血清OPN>58.5ng?mL-1的Ⅰ～Ⅳ期患者，其平均生存时间均高于血清OPN≤58.5 ng?mL-1的患者，同法比较其差别，其P值均>0.05，差异无统计学意义，见表2。

　　2.4　OPN与NSCLC临床病理参数的关系

　　由表3可知，血清OPN水平的高低与临床分期、淋巴结转移及远处转移有关(P<0.05)，而与性别、年龄、组织学类型无关，见表3。表2　OPN的高低与各期平均生存时间的关系

　　2.5　其他

　　运用COX回归模型对OPN及几个临床相关因素(性别、年龄、组织学类型、临床分期)进行单因素分析后发现，仅临床分期(P=0.001)为影响生存时间的危险因素，而血清OPN、性别、年龄、组织学类型、治疗方法P值分别为0.232、0.545、0.085、0.853，差异均无统计学意义，与生存时间无关。

　　此外，本研究中所有患者的OPN均是在治疗前采集的血标本，但临床各期所采取的治疗不一致。其中Ⅰ期11例中9例、Ⅱ期19例中11例进行了外科手术，而Ⅲ期52例中仅8例进行了手术，32例患者未进行任何治疗，Ⅳ期32例中2例行手术治疗，18例未行任何治疗。因此，肺癌的治疗方法不同，预后也会有所不同。　表3　血清OPN水平高低与NSCLC相关因素表达情况的比较

　　3　讨论

　　我国非小细胞肺癌5年生存率15%左右。影响非小细胞肺癌预后的因素很多，如组织学类型及肿瘤分化、分期、肺功能、手术及放化疗、是否有合并症、年龄及吸烟史等，均影响肺癌的生存期。已有研究表明，骨桥蛋白是一个颇具潜力的肿瘤标志物，与肿瘤的发生发展、转移和预后密切相关[1-3]。迄今为止，OPN与肺癌发病的报道已屡见不鲜，而且已明确OPN的表达在非小细胞肺癌中明显高于小细胞肺癌。