家族特应性聚集与儿童哮喘表型关系的研究

　　作者：李宁,蔡晓红,李,源,张焕改,李美丽　　作者单位：温州医学院附属育英儿童医院呼吸科

　　【摘要】 目的 研究家族特应性聚集与儿童哮喘表型的关系。 方法 对2007年4月至2008年5月本院呼吸专科就诊的216例哮喘患儿进行问卷调查及临床检查，并根据有无家族特应性疾病史分为家族特应性(A组)和无家族特应性(B组)两组，比较两组哮喘患儿特应性疾病的患病率、哮喘严重程度及血清总IgE(TIgE)、户尘螨特异性IgE(D1IgE)水平。结果 A组哮喘患儿特应性患病率为81.15%，与B组45.74%比较，有显著性差异(P<0.05);A组哮喘患儿TIgE为(768.40 ±524.26)IU/mL，与B组患儿TIgE(597.16±565.38)IU/mL相比较，有显著性差异(P< 0.05);A组哮喘患儿D1IgE为(62.35±51.14)kua/L，与B组患儿D1IgE(59.43±60.77)kua/L相比较，无显著性差异(P>0.05);A组哮喘患儿重度哮喘患病率为10.66%，与B组的重度哮喘患病率3.19%比较，有显著性差异(P< 0.05);A组哮喘患儿中度哮喘患病率为30.33%，与B组的中度哮喘患病率12.77%比较，有显著性差异(P<0.05);两组患儿间歇发作、轻度哮喘患病率分别比较，无显著性差异(P均>0.05)。重度哮喘患儿TIgE(1326.04±635.48)IU/mL，与非重度哮喘患儿TIgE(650.05±539.10)IU/mL相比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 家族特应性聚集与患儿哮喘表型之间有一定的关系，有家族特应性聚集的哮喘患儿易患特应性疾病，病情较严重，TIgE水平更高。

　　【关键词】 哮喘表型,家族史,过敏症,患儿

　　【Abstract】 Objective To investigate the relationship between familial aggregation of atopy and asthma phenotypes in children. Methods A total of 216 cases with asthma were asked to complete the asthma questionnaires and receive physical examination,and then according to the familial predisposition divided into two groups to compare atopic disease incidence, asthma severity and the level of serum IgE(TIgE) and Dust mite specificity IgE(D1IgE). Result Positive familial predisposition group, the attack rate of atopic disease in children was 81.15%, had significant difference than negative family predisposition group 45.74%(P<0.05); positive family predisposition group, TIgE of asthma children was 768.40±524.26IU/mL，had significant difference than negative family predisposition group 597.16±565.38 IU/mL(P<0.05); positive family predisposition group, D1IgE of asthma children was 62.35±51.14kua/L，hadn't significant difference than negative family predisposition group 59.43±60.77kua/L(P>0.05); positive family predisposition group, the attack rate of severe persistent in children was 10.66%, had significant difference than negative family predisposition group 3.19%(P<0.05); positive family predisposition group, the attack rate of moderate persistent in children was 30.33%, had significant difference than negative family predisposition children 12.77%(P<0.05); Attack rate of intermittent and mild persistent asthma in two groups hadn't significant difference(P>0.05, respectively). TIgE of severe persistent asthma children was 1326.04±635.48IU/mL, had significant difference than Non-Severe Persistent 650.05±539.10IU/mL (P<0.05). Conclusion Family aggregation of atopy is associated with asthma phenotypes in children: Positive family predisposition of atopy pre-dispose asthma children to atopic disease, and their pathogenetic condition is worse,TIgE level is higher.

　　【Key words】 Asthma phenotypes Familial predisposition Allergy Children

　　哮喘是一种多基因遗传性疾病，有明显家庭聚集性,即阳性哮喘家族史是该疾病发生的一个高危因素。儿童哮喘是一种以气道高反应和慢性气道炎症为特征的变态反应性疾病,一般认为其发病机制是由免疫、遗传、环境及其它因素共同作用而引起。儿童哮喘不仅影响着儿童的生活质量、影响着人口素质的提高，而且重度哮喘还威胁着儿童的生命，这需要引起广泛关注。为分析过敏性疾病家族史与儿童哮喘表型如特应性体质、血清总IgE(TIgE)、户尘螨特异性IgE(D1IgE)及哮喘发作的严重程度的关系，作者对2007年4月至2008年5月来本院就诊的哮喘患儿建立哮喘健康档案进行调查，现报告如下。

　　1 临床资料

　　1.1 一般资料 本组216例患儿中男145例，女71例;男女之比=2.04∶1。年龄1.4～14岁，平均(6.71±3.27)岁;病程1个月～11.2年，平均2.9年;入选对象均符合2006年全球哮喘防治倡议中的诊断标准[1]。根据有无特应性疾病(包括过敏性哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、过敏性皮炎、荨麻疹、食物、药物过敏及其他过敏性疾病)家族史分为家族特应性和无家族特应性两组：家族特应性(A组)患儿122例，男84例，女38例;平均年龄(6.13±4.05)岁;无家族特异性(B组)94例，男61例，女33例;平均年龄(7.46±2.86)岁。另外随机选取体检儿童62例为对照组(C组)，其中，男41例，女21例;平均年龄(6.60±3.32)岁。三组之间性别、年龄无统计学意义。哮喘病情分级根据2006年全球哮喘防治倡议对儿童哮喘严重程度分级标准分为间歇发作组(第1级)、轻度组(第2级)、中度组(第3级)、重度组(第4级)。A组患儿中，间歇发作哮喘32例、轻度40例、中度37例、重度13例;B组患儿中，间歇发作哮喘37例、轻度42例、中度12例、重度3例。

　　1.2 方法 采用自制0～14岁儿童哮喘健康档案登记表的形式，由经培训的呼吸专科医师进行全面问诊，登记表内容包括：(1)患儿出生日期、性别、住址、确诊年龄、哮喘诱发因素等个人基本信息。(2)患儿哮喘急性期、非急性期病情分级，症状评分及相关辅助检查情况。(3)患儿监护人学历，职业，及Ⅰ级、Ⅱ级亲属患过敏性哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、皮炎、荨麻疹、食物、药物过敏等过敏性疾病情况。

　　1.3 统计学处理 采用SPSS13.0软件进行处理。组间患病率根据具体情况采用卡方检验或Fisher确切概率法，三组两两比较采取SNK-q检验，计数资料采取u检验或t检验进行统计处理，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 家族特应性与儿童特应性的关系 (1)有无家族特应性哮喘患儿特应性体质率的比较(见表1)表1 有无家族特应性哮喘患儿特应性体质率的比较(2)有无家族史哮喘患儿及C组儿童进行TIgE的比较(见表2)表2 有无家族史哮喘患儿及C组儿童TIgE、D1IgE的比较免疫荧光法测定血清TIgE，采用美国Unicel DxI800仪器，参考值为1～165IU/ml。采取SNK-q检验对三组总IgE进行两两比较。P<0.05,均具有显著性差异。

　　(3)有无家族特应性哮喘患儿及C组儿童进行D1IgE的比较(见表2)

　　酶免疫荧光计数法测定D1IgE,采用法玛西亚公司试剂盒，参考值为<0.35kua/L。采取SNK-q检验对三组D1IgE进行两两比较。两组患儿分别与C组进行比较P<0.05,均具有显著性差异。而两组患儿进行比较发现P>0.05,无显著性差异。

　　2.2 哮喘病情分级比较 (1)对不同严重程度的哮喘患儿进行组间比较(见表3)表3 不同严重程度的哮喘患儿进行组间比较分别对不同严重程度的哮喘患儿进行组间比较，间歇发作、轻度、中度哮喘卡方检验，重度哮喘采取Fisher确切概率法检验。结果：中度、重度哮喘患儿两组间进行比较，P<0.05,按α=0.05的检验水准，认为有A组患儿与B组患儿有差异。间歇发作及轻度哮喘患儿两组间进行比较，P>0.05,按α=0.05的检验水准，认为有A组患儿与B组患儿无差异。

　　(2)对男女哮喘患儿重度哮喘患病标准化率的比较(见表4)表4 男女哮喘患儿重度哮喘患病标准化率的比较根据标准化率计算公式，可得男性哮喘患儿重度哮喘患病率为8.19%，女性哮喘患儿重度哮喘患病率为4.15%。

　　2.3 TIgE与重度哮喘患儿的分析。

　　非重度哮喘患儿TIgE (650.05±539.10)IU/ml;重度哮喘患儿TIgE (1326.04±635.48)IU/ml,P<0.05,差异有统计学意义。

　　3 讨论

　　哮喘是一种多基因遗传性疾病，有明显家庭聚集性。Spnnertus (1650年) 最早报道其妻家系中连续三代均出现哮喘患者，Los等[1]综述了有关双生子研究，结果显示哮喘的遗传度在40%～70%之间。Burke等[2]回顾了来自20多个国家有关家族史与哮喘关系的研究结果，发现这些研究均提示哮喘家族史与个体哮喘危险度升高有关。来自哮喘家系的报告资料显示,哮喘患者近亲中各种过敏性疾病或哮喘的患病率明显增高。

　　特应性是哮喘的表型特征,与遗传密切相关,具有家族聚集倾向(据估计，哮喘患者间差异的60%～80%均由于基因不同引起[3]),同环境因素一起构成哮喘的发病因素。特应性表现包括血清TIgE升高和变应原皮试阳性两个方面。1994年冯益真等对2534例患者哮喘病的流行病学研究发现52.21%的患儿有家族特应性。本研究提示儿童特应性体质与家族特应性聚集有一定关系，家族特应性的患儿特应性疾病患病率明显高于无家族特应性的患儿。

　　TIgE的测定是临床过敏性疾病的客观指标。体内TIgE的高低决定机体特应性素质,是过敏体质的基础。早在1989年，Burrows等[4]研究显示哮喘与TIgE介导的反应有关。IgE与肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞或血小板上的特异性受体(CD23)结合，导致炎症介质释放，如组胺、白三烯、激态等引起支气管平滑肌痉挛、粘膜肿胀、气道狭窄、通气功能下降。最终形成以IgE依赖为特征的速发型变态反应。正常人血清TIgE水平较低,TIgE 水平高于同年龄儿童正常值,一般表明机体处于致敏状态,TIgE增高是特应性体质特征之一。TIgE 受年龄和性别的影响,同时有显著的季节变化。此外,吸烟对TIgE 水平也有影响。脐血TIgE 增高的新生儿其日后发生哮喘等过敏性疾病的机率明显增多,提示了人类TIgE的水平是由遗传因素决定的。Meyers等[5]遗传方式的研究结果提示不同人的TIgE 具有遗传异质性。本研究两组TIgE相比较结果表明有无家族特应性两组哮喘患儿TIgE相比较有统计学意义，与上述研究结果相一致。

　　有无家族特应性两组哮喘患儿分别与对照组儿童进行户尘螨特异性IgE(D1IgE)比较，有显著性差异，而两组哮喘患儿D1IgE相比较无统计学意义。考虑我区属于中亚热带季风气候,温和潮湿,比较适宜尘螨、霉菌生长，患儿暴露的机会增多，环境因素对哮喘发病的影响增大。加强防螨,通风措施是儿童哮喘防治的重要环节之一。

　　儿童期是哮喘发作的敏感阶段,哮喘导致的患儿缺课率升高、活动受到限制、影响社交能力等,对儿童的发育和成长产生更为深远的影响。重度哮喘直接威胁着患儿生命，需要引起足够重视。本研究提示有家族史的哮喘患儿较无家族史哮喘患儿更易患重度哮喘，中度哮喘患病率也更高，以下研究很好解释了这一现象。最新的一项研究表明，在过敏性疾病中，气道高反应性的程度依赖于基因背景[6]。Barnes的研究[7]提示细胞因子调整哮喘炎症反应并决定其严重程度。调整哮喘炎症反应并决定其严重程度的主要细胞因子包括IL-1β和TNF-α，可增强炎症反应，及粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)可延长嗜酸粒细胞在气道中的生存时间。Th2衍生细胞因子包括：IL-5(嗜酸粒细胞分化和存活必需的细胞因子)、IL-4(对Th2 细胞分化起重要作用)、和IL-13(IgE生成所需要的细胞因子)。Doull等[8]的研究表明,某些哮喘基因与血清TIgE高水平基因连锁,控制血清TIgE基因与气道高反应性的基因靠近,表现常染色体显性遗传,同时也与气道高反应相关。此外，Hauelmann等研究发现,TIgE与变应原有协同作用,可加强T淋巴细胞的功能和活性,导致气道高反应性炎症反应。故随着血清TIgE水平增高,气道高反应性炎症反应越强烈,从而哮喘严重程度逐渐加重。

　　通过对哮喘患儿性别分组的研究还发现，男性患儿更易发生重度哮喘，这与男性患儿更易患哮喘具有一致性。推测可能由于男性患儿气道窄于女性患儿及血清较高的IgE等因素有关[9]。

　　家族特应性与儿童哮喘表型之间有一定的关系：家族特应性的哮喘患儿易患特应性疾病，病情较严重，TIgE水平更高。进一步从基因学方面进行哮喘表型方面的研究，及分析基因多态性、哮喘表型及两者同临床用药方面的关系，显得十分必要。

　　【参考文献】

　　1 Los H, Postmus PE, Boomsma DI. Asthma genetics and intermediate phenotypes: a review from twin studies. Twin Res,2001,4:81～93.

　　2 Burke W, Fesinmeyer M, Reed K, et al. Family history as a predict or of asthma risk. Am J Prev Med,2003,24:160～169.

　　3 Lima JJ. Treatment heterogeneity in asthma: genetics of response to leukotriene modifiers. Mol Diagn Ther, 2007,11(2):97～104.

　　4 Burrows B, Martinez FD, Halonen M, et al. Association of asthma with serum total IgE levels and skin2test reactivity to allergens. N Engl J Med,1989,320(5):271～277.

　　5 Meyers DA, Beaty TH, Colyer CR, et al. Genetics of total serum IgE level: a regressive model approach to segregation analysis. Genet Epidemiol,1991,8(5):351～359.

　　6 Fukunaga J, Abe M, et al. Comparative study to elucidate the mechanism underlying the difference in airway hyperresponsiveness between two mouse strains. Int Immunopharmacol,2007,7(14):1852～1861.

　　7 Barnes PJ. Cytokine modulators as novel therapies for asthma.Annu Rev Pharmacol Toxicol,2002,42:81～98.

　　8 Doull J M, Lawrence S, Waton M, et al. Allelic association of genemairkers on chromosomes 5q and 11 q with atopy and bronchial hyperresponsiyeness. AMJ Resp ir Critcare Med, 1996,153:1280～1284.

　　9 安肃英,孙宗芝,李根山.哮喘儿童血免疫球蛋白E、T细胞亚群与细胞因子动态观察及临床意义.实用儿科临床杂志,2004,19(2):117～119.