新型抗癫癎药物对认知功能的影响

　　作者：江四清,综述,赵德明　　作者单位：235000 淮北市人民医院神经内科

　　【关键词】 癫癎;抗癫癎药;认知功能

　　1 概述

　　癫癎是一个复杂的神经科临床综合征，作为一种多发病、常见病，极大地影响人们的健康。目前癫癎的治疗主要是依靠西药治疗，包括传统的抗癫癎药物(如卡马西平、丙戊酸等)和新型抗癫癎药物(如托吡酯、奥卡西平等)。抗癫癎治疗的总体目标是确保癫癎患者拥有尽可能好的生活质量，使他们能够和癫癎以及相关的精神和身体障碍和谐共处。癫癎的治疗，尤其是药物治疗是很复杂的。目前常用的抗癫癎药物共有十几种，如何安全、有效、个体化的抗癫癎药物治疗是亟待解决的问题。传统抗癫癎药物临床使用时间长，疗效确切，价格低廉，目前仍是临床抗癫癎治疗一线用药。但是传统抗癫癎药物由于副作用大，药物间相互作用较多，患者不易耐受等缺点，使其在临床应用受到一定限制。国际抗癫癎联盟(ILAE)指南认为，在儿童和老年患者由于存在耐受性或药物间相互作用等潜在问题，因此对这些特殊人群推荐首选新型抗癫癎药物。

　　认知是大脑的高级神经活动，包括理解、记忆、学习能力、注意力、警觉性和知觉等 。抗癫癎药物对认知功能的影响具有双重性，因其对病变部位神经元的兴奋性和维持正常认知功能神经元的兴奋性有同样的降低作用，故抗癫癎药物导致的认知损害在一定程度上以减少痫性发作来代偿。影响癫癎认知功能的因素很多，其中抗癫癎药物尤被临床医生所关注。

　　国内外对传统抗癫癎药物对认知功能的影响已进行了大量研究，但结论并不一致。大多数认为苯妥英钠较为肯定，而卡马西平损害认知功能最小[1]。本文主要对近几年上市的新型抗癫癎药物对认知功能的影响作一概述。

　　2 新型抗癫癎药物

　　2.1 托吡酯(TPM) 托吡酯又称妥泰，是一种新型抗癫癎药物，其成分是吡喃果糖氨基磺酸酯。近年来随着临床的应用，中枢神经系统的不良反应，尤其是对癫癎患者的认知功能的影响引起了广泛的关注。认知障碍表现为思维缓慢，找词困难、计算困难、反应迟钝、注意力下降、记忆力减退等，其发生率达20%以上，影响部分患者服药的依从性，是中断治疗的主要原因之一。许飞等[2]的一项前瞻性研究显示41例患者接受托吡酯治疗，用药后托吡酯组与传统抗癫癎药组相比，总智商、数字广度、言语智商、词汇得分下降;托吡酯组用药前后(6个月)相比，总智商、言语智商、数字广度、词汇得分也下降，stoop读字时间长，倒背数时间延长。提示中-小剂量托吡酯可造成患者较轻认知功能损害，主要表现在反应迟钝、注意力涣散、言语理解力差、流利性下降。而王小鹏[3]一项动物实验，妥泰在Morris水迷宫试验中较正常对照组和癫癎对照组都有明显损害，妥泰在认知测验中，较正常对照组、卡马西平组、苯妥英钠组、丙戊酸钠组和癫癎对照组成绩下降，差异有显著性，托吡酯还可损害大鼠的记忆功能。石静萍[4]对115例托吡酯单药及添加治疗长期观察，注意障碍、反应迟钝、记忆力下降占9.6%。而Bootsma等[5]长期治疗结果提示精神迟滞达27.6%，语言障碍占16.0%，情绪障碍(兴奋)为11.9%，并认为从小剂量开始，逐渐缓慢增加剂量，避免多药合用可减少不良反应。Lee等[6]22例应用托吡酯多药治疗的患者，13例撤药后，口语、非口语流利性和感知功能有显著改善，特别是语言学习和记忆不受影响，非口语性记忆受到较轻影响。所有的试验显示托吡酯治疗组对注意力、处理信息的速度和工作记忆等认知功能造成损害,评分下降，并认为托吡酯对认知功能的损害随起始剂量、加量速度、合并用药的增加而增加。Arvio等[7]57例托吡酯治疗伴学习障碍的难治性癫癎患者，5%不能耐受，3%出现癫癎发作加重，未发现智能损害副作用。而Kockelmann等[8]42例癫癎患者报道无效，对智能可能存在有潜在损害作用。

　　2.2 奥卡西平(OXC) 奥卡西平是目前国际公认的较好的新型抗癫癎药物之一。化学结构与卡马西平类似，为其酮基衍化物。因此具有相似的抗癫癎作用机制及抗痫谱。已经被证实成人和4岁以上儿童添加治疗及单药治疗有效[9]。国内目前有不少对其疗效及安全性的报道，其副作用主要为乏力、头痛、嗜睡、恶心、皮疹等，还有低钠血症的报道，但无认知功能的报道[10，11]。Sabers等对32例新诊断的癫癎患者用卡马西平、丙戊酸钠、奥卡西平治疗共4个月，在智力、学习、记忆、注意、精神运动速度、言语范围、视觉空间结构方面都无衰退，卡马西平和奥卡西平组学习和记忆有明显改善，在丙戊酸钠组注意力和精神运动速度测试有改善。Aikia等对29例新诊断的癫癎患者，采用双盲、随机、平行、低剂量单药治疗对照研究，苯妥英钠和奥卡西平组分别在治疗前、治疗6个月、12个月进行记忆、注意和精神运动速度的检查，完全控制发作的两组患者的认知功能没有明显的差异。

　　2.3 拉莫三嗪(LTG) 拉莫三嗪是一个化学合成的新药。虞培敏等[12]的一项前瞻性研究，对91例新诊断的癫癎患者给予拉莫三嗪治疗，用药前及用药16周后认知功能评定及生活质量调查，其结果用药前后比较，各项得分均有提高，其中以即刻与延迟词语记忆、情景记忆、执行功能、空间知觉能力以及言语命名功能方面改善较显著。生活质量方面，QOLIE-31量表的7个测评方面及1个总体健康评价中，6项分值在用药后较用药前有所提高。拉莫三嗪单药治疗新诊断癫癎患者可在短期内改善其认知功能，并提高生活质量。周波等[13]对25例使用拉莫三嗪、25例使用卡马西平的癫癎患者服药12周后比较，卡马西平组治疗后较治疗前，逻辑延迟记忆下降，数字符号减少,QOLIE-31中综合QOL和总体健康水平得分增加，但药物影响和认知功能得分均下降。拉莫三嗪组治疗后较治疗前，A型、B型连线测验时间、stroop 读色时间减少，逻辑记忆、逻辑延迟记忆、计算力以及数字符号增加，QOLIE-31中情绪、总体健康水平，精力/疲乏、社会功能得分增加，药物影响得分下降，认知功能得分差异无显著性。卡马西平与拉莫三嗪组治疗前后差值比较，拉莫三嗪组A型连线时间减少，Stroop读字正确数、逻辑延迟记忆、数字符号增加，拉莫三嗪在药物影响和认知功能得分均优于卡马西平组。拉莫三嗪在一定程度上可以改善新诊断部分发作性癫癎患者认知功能和生活质量。Aldenkamp等[14]在30名健康志愿者中进行了一些研究，以比较拉莫三嗪与丙戊酸钠和安慰剂对认知功能的影响，使用拉莫三嗪50 mg/d，丙戊酸钠900 mg/d ，在服药前和服药后第12天分别进行认知及情绪量表等测定。在认知测试中，拉莫三嗪组表现为信息加工速度加快。在其余反应较高级认知过程的测试中，即精神运动流畅性、信息加工记忆与安慰剂组无明显差别，在情绪评价中与认知测定的结果一致。Gillham等[15]研究提示拉莫三嗪对癫癎患者认知功能有长期的良好作用。

　　2.4 左乙拉西坦(LEV) 左乙拉西坦为吡咯烷衍生物，是一类新型抗癫癎药物。吴洵昳等采用多中心双盲、随机、安慰剂对照评价其添加治疗难治性部分性癫癎发作的疗效及安全性，左乙拉西坦组的主要不良事件为嗜睡、头晕、无力及血小板减少，与安慰剂组相似，与Beran等[16] 报道的结论基本一致。而吴洵昳等[17]另一项对左乙拉西坦添加治疗对难治性部分性癫癎患者生活质量影响的研究提示，16周后左乙拉西坦组生活质量明显高于安慰剂组，两组患者转入开放性治疗6个月后生活质量均显著改善。周波等[18]对28例患者分为左乙拉西坦组和安慰剂组，第一阶段采用随机、双盲、安慰剂对照方法，为期16周;第二阶段为开放性试验，为期24周。结果提示左乙拉西坦作为添加治疗在控制癫癎发作的同时可以部分改善癫癎患者认知功能和生活质量。由于例数偏少，尚需要大样本，长时间观察对左乙拉西坦认知功能和生活质量的影响加以证实。 Piazzini等[19]对35例部分性癫癎患者添加治疗，治疗前后比较，提高了患者的注意力和流利性口语。Cramer等[20]对769例频繁发作的癫癎患者进行随机、安慰剂对照，经过12～16周的治疗，焦虑、抑郁、神经质的发病率为1.5%，但比加巴贲丁、拉莫三嗪、唑尼沙胺、氨己烯酸、替加宾和托吡酯报道低。但值得注意的是左乙拉西坦在儿童和青少年可引起急性精神病性症状[21]。

　　2.5 替加宾(噻加宾 TGB) 替加宾是一种γ-氨酪酸摄取抑制剂。 Dodrill等[22]研究比较了替加宾与卡马西平和苯妥英钠作为添加治疗对癫癎患者的能力、适应性和情绪的影响。153例患者在接受卡马西平单药治疗的基础上，随机逐渐添加苯妥英钠或替加宾;124例患者在接受苯妥英钠单药治疗的基础上，随机添加卡马西平或替加宾，在16个月的双盲治疗期后，替加宾添加治疗与卡马西平和苯妥英钠添加治疗相比，三者间癫癎患者的能力、适应性和情绪无明显差异，三者对认知功能的影响差异无统计学意义，但替加宾对语言流利性、注意力和精神运动速度有一定的改善作用。Dodrill等[23]另一项研究替加宾分别作单药和添加治疗并与安慰剂对照，经4周加量和12周维持治疗观察，8项认知测验和3项情感测量，结果提示替加宾单药治疗高、低剂量均没有认知损害，但在添加治疗高剂量时会引起情感变化，这可能与加量速度有关。

　　2.6 加巴贲丁(GBP) 加巴贲丁似乎有一种全新的作用机制。Meador等[24]采用随机双盲、交叉设计对35名健康人用加巴贲丁和卡马西平分别治疗5周，每个治疗期加巴贲丁2400 mg/d或卡马西平 731 mg/d，观察17个神经心理测验中31个变量，加巴贲丁使其中8个变量成绩明显增加，但这种改变在卡马西平组未发现。Leach等对21例患者用加巴贲丁作添加治疗，在精神运动速度和记忆测试方面未见有改变。

　　2.7 氨己烯酸(VGB) 氨己烯酸是一种有广谱抗痫活性的新型抗癫癎药物。 Dodrill等一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中将氨己烯酸作为添加治疗，对用药前及12周时的言语流利性、词语学习、精神运动速度、执行功能、视觉学习、持久注意力等认知功能进行对比未见明显差异。Monaco系统回顾了相关文献，总结他人使用氨己烯酸的临床试验结果，并对接受能力、注意力、智力、记忆和精神运动功能进行评价，表明氨己烯酸对上述认知功能均无影响，有些病例甚至会有所改善。

　　2.8 唑尼沙胺(ZNS) 唑尼沙胺主要通过阻断电压依赖Na2+和Ca2+通道发挥抗癫癎作用。Linda等[25]对托吡酯和唑尼沙胺的语言障碍比较,42例托比酯治疗,其中12例出现语言功能障碍,停药后有不同程度改善,相似的结果在唑尼沙胺单药过量治疗中亦被证实。托吡酯和唑尼沙胺均含硫 ，可能口语表达对这些含硫的抗癫癎药物特别敏感，对认知功能的影响需做进一步研究。

　　2.9 非氨酯 非氨酯结构类似眠尔通。目前尚无认知功能方面的正式资料。

　　3 问题与展望

　　抗癫癎药物在治疗癫癎的同时，可出现认知功能损害的副作用，临床医生不容忽视。要减少抗癫癎药物的副作用，特别是对认知功能的不良影响，需尽可能采用单药治疗，适当的起始剂量和加量速度，使血药浓度在治疗范围内处于持续稳定的水平。临床医生应遵循抗癫癎药物的用药原则，熟知抗癫癎药物与剂量有关的副作用，使抗癫癎药物达到最佳治疗效果，并对认知功能损害最轻。尽管如此，有些药物仍有较明显的认知功能损害，因为部分研究没有充分考虑到研究方法学的局限性以及评定标准的差异，还有部分新型抗癫癎药物无相关认知功能影响的正式研究资料，尤其对发育期儿童认知功能影响的研究几乎还是空白，因此，经过科学严密设计后进一步研究抗癫癎药物对认知功能的影响是很有必要的。

　　【参考文献】

　　[1] 王晓鹏,吴丽铃,王维平.传统抗癫癎药物对认知功能影响的研究进展.脑与神经疾病杂志,2007,15(2); 148-149.

　　[2] 许 飞,孙红斌,冯琼华.托吡酯与传统抗癫癎药对新诊断癫癎患者认知影响的比较性研究.脑与神经疾病杂志,2007,15(12):126-129.

　　[3] 王晓鹏,王维平,刘瑞春,等.抗癫癎药物对大鼠记忆的学习功能影响的研究.脑与神经疾病杂志,2007, 15(1):39-42.

　　[4] 石静萍,葛剑青,孙 琦,等.托吡酯治疗癫癎的长期疗效观察.临床神经病学杂志,2005,18(6):462 -464.

　　[5] Bootsma HP,coolen F,Aldenkamp AP,et al.Topiramate in clinical practice :long-term experience in patients with refractory epilepsy referred to a tertiary epilepsy center. Epilepsy Behave,2004,5(3):380-387.

　　[6] Lee S,Sziklas V,Andermann F,et al.The effects of adjun ctive topiramate on cognitive function in patients with epilepsy .Epilepsia,2003,44(3):339-347.

　　[7] Arvio M,Sillanpaa M.Topiramate in long-term treatment of epilepsy in the intellectually disabled. J Intellect Disabil Res, 2005,49(pt3):183-189.

　　[8] Kockelmann E,Elger CE,Helmstaedter C.Congnitive profile of topiramate as compared with lamotrigine in epilepsy patients on antiepileptic drug polytherapy:relationsheps to blood serum levels and comedication.Epilepsy Behav,2004,5(5)：716-721.

　　[9] Flesch G. Overview of the clinical pharmacokinetics of oxcarbazepine.Clin Drug Invest ,2004,24(4):185-203.

　　[10]潘映辐,陈葵,李秀华,等.奥卡西平治疗癫癎的临床观察.临床神经病学杂志,2005,18(5):321-323.

　　[11]陈 葵,潘映辐,许春伶,等.奥卡西平和托吡酯单药治疗癫癎的临床观察.中国神经精神疾病杂志,2006,32(5):450-452.

　　[12]虞培敏,朱国行,郭起浩,等.拉莫三嗪对癫癎患者认知功能与生活质量的影响.中华神经科杂志,2007,40(9):630-633.

　　[13]周 波,周 东,肖 军,等.拉莫三嗪与卡马西平对新诊断癫癎患者认知功能及生活质量影响的对照研究.中国神经精神疾病杂志,2006,32(3):228-231.

　　[14]Aldenkamp AP,Arends J,Bootsma HP,et al.Randomized,double-blind parallel-group study comparing cognitive effects of a low-dose lamotrigine with valproate and placebo in healthy volunteers .Epilepsia,2002，43(1)：19-26.

　　[15]Gillham R,Kane K,Bryant-Comstock L,et al. A double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy with health-related quality of life as an outcome measure.outcome measure. Seizure,2000,9(6):375-379.

　　[16]Beran RG,Berkovic SF,Black AB,et al .Efficacy and safety of levetircetam 1000-3000mg/day in patients with refractory partial-onset seizures:a multicenter,open-label single-arm dtudy.Epilepsy Res,2005,63(1):1-9.

　　[17]吴洵昳,洪 震,朱国行,等.左乙拉西坦添加治疗对难治性部分性癫癎患者生活质量影响的研究.中国临床神经科学.2007,15(6):609-613.

　　[18]周 波,周 东,田林郁,等.左乙拉西坦添加治疗对部分性癫癎患者认知功能及生活质量的研究.中华神经科杂志,2007,40(3):154-156.

　　[19]Piazzini A,Chifari R,Canevini MP,et al. Levetiracetam: an improvement of attention and of oral fluency in patients with partial epilepsy.Epilepsy Res,2006,68(3):181-188.

　　[20]Cramer JA,De Rue K,Devinsky O,et al. A systematic review of the behavioral effectsof levetiracetam in adults with epilepsy, cognitive disorders, or an anxiety disorder during clinical trials.Epilepsy Behav， 2003 ,4(2):124-32.

　　[21]Kossoff EH, Bergey GK, Freeman JM, et al. Levetiracetam psychosis in children with epilepsy. Epilepsia,2001，42(12)：1611-1613.

　　[22]Dodrill CB,Arnett JL,Shu V, et al. Effects of tiagabine monotherapy on abilities, adjustment, and mood.Epilepsy,1998,39(1):33-42.

　　[23]Dodrill CB,Arnett JL,Deaton IL et al. Tiagabine versus phenytoin and carbamazepineas add-on therapies: effects on abilities, adjustment, and mood.Epilepsy Res,2000,42(2):123-132.

　　[24]Meador KJ, Loring DW, Ray PG,et al. Differential cognitive effects of carbamazepinand gabapentin. Epilepsia,1999，40((9)：1279～85.

　　[25]Linda M,Ojemann MD,George A,et al.Language disturbances as side effects of topiramate and zonisamide therapy.Epilepsy Behav,2001,2:579-584.