吉非替尼对老年晚期肺腺癌患者肺功能的影响

　　作者：辛秀琴,于杜娟,于敏　黄淑玉　　作者单位：吉林大学第二医院呼吸内科,吉林 长春 130041

　　【摘要】目的研究吉非替尼治疗晚期肺腺癌老年患者的肺功能改变及其与生存期的联系。方法 选择43名接受吉非替尼治疗的晚期肺腺癌老年患者，观察其3个月后肺功能改变及肺毒性的表现及其与生存期的联系。结果 40个病人复查了肺弥散功能，肺通气及换气功能、肺总量，有11名患者的肺弥散功能较治疗前下降20%以上，其肺通气及换气功能、TLC未见明显改变;有2名患者出现了3级及以上肺毒性反应，以间质性肺炎改变为主;肺弥散功能的下降与生存期未见明显联系。结论 吉非替尼治疗晚期肺腺癌，虽部分患者可出现弥散功能降低，但与严重肺毒性及短生存期无明显相关。

　　【关键词】 肺腺癌,肺功能,吉非替尼

　　吉非替尼为一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI)，可阻断肿瘤细胞增殖过程的信号传导途径,是一种新型的靶向药物,具有抗增殖、抗血管生成和促进细胞凋亡的作用，应用于治疗铂类及紫杉类化疗失败的进展期非小细胞肺癌(NSCLC)病人，并能有效延长该类病人的生存期〔1～3〕。研究显示女性、非吸烟者、腺癌者和行为状态良好患者疗效较好〔4，5〕。有报道显示由吉非替尼诱导的肺毒性可引起肺功能的改变，表现为低氧血症，限制性障碍，弥散功能障碍。本研究主要探讨肺功能在监测吉非替尼肺毒性反应中的作用。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料 选择诊断为晚期肺腺癌的老年患者，至少接受1个周期紫杉醇或铂类化疗但化疗效果较差或不能耐受化疗。纳入标准：转移、复发，无法切除或不能被一个放疗区域所环绕的腺癌。排除标准：首次化疗，ECOG评分为18/4，3 w内行手术治疗，4 w内行放疗，血清肌酐>1.5 mg/dl，WBC计数<4×109/L或血小板计数<100×109/L，无法控制的感染，活动性心脏病。共选出2006年11月至2008年11月间43名患者。于第1天给予患者吉非替尼250 mg/d。

　　1.2 肺功能测定 包括肺流量测定，测量用力肺活量(FVC)，第1秒用力呼气量(FEV1)，肺弥散功能(TLCO)，采用American Thoracic Society推荐标准〔6〕为本研究的衡量标准。通过氦气法衡量最大肺容量，实测值与预计值相比的百分率为所得数值，应用一口气法测其弥散功能，其弥散数值均经血红蛋白校正，肺弥散功能显著恶化定义为，经血红蛋白校正后，治疗后肺弥散功能较治疗前增加或降低≥20%。该研究于服用药物起3个月后进行。

　　1.3 肺毒性判断 将肺毒性分为1～5级：1级，轻微;2级，中等;3级，严重;4级，危及生命;5级，治疗相关死亡。呼吸困难按以下标准分级：1，无症状，无任何肺功能异常;2级，明显用力后出现呼吸困难;3级，正常体力活动即有呼吸困难;4级，休息时即有呼吸困难。肺炎按以下标准分级：1级，有放射线改变，不需类固醇治疗;2级，需要类固醇治疗;3级，需吸氧;4级，需辅助同期。所有3级及以上的肺毒性反应均行详细观察。详细采集此类病人的病史、胸部放射史、实验室检查、肺功能、动脉血气分析、胸片、胸部CT、病理类型、对治疗的临床反应(包括对皮质激素的反应)等。如有可能，应通过病理学诊断间质性肺炎。如无法得到病理学诊断，则根据患者干咳、喘息、低氧血症的病史与化疗的时间联系性、体格检查、与肺癌无联系的新发间质性浸润放射学证据来确诊间质性肺炎。如弥散功能低于预计值的50%或远高于预计值，将终止吉非替尼治疗。

　　1.4 统计学分析 对完成3个月治疗的病人化疗前及化疗后肺功能改变的百分率进行统计学分析。应用sign检验完成其比较。应用Fisher′s精确检测对出现肺毒性反应的患者进行比较。应用时序检测比较肺弥散功能恶化患者的生存期。应用KaplanMeier方式计算其生存曲线。

　　2 结 果

　　43名病人在治疗前均进行了TLCO、肺通气、换气功能、肺总量(TLC)的检查。3个月后，40个病人复查了TLCO，肺通气及换气功能、TLC。只有38个病人在治疗3个月后仍继续治疗。

　　2.1 治疗前后肺功能比较 38例患者的肺弥散功能在治疗3个月后降低(14±3.3)%(P<0.000 1)。FEV1/FVC比值轻度降低(4.5±1.8)%，无统计学意义(P=0.08)(表1)。FEV1，FVC,及 TLC无明显差异性。治疗3个月后，在40名病人中，有11名病人的肺弥散功能较化疗前降低了20%以上，这11名患者的中位生存期为262 d，1年生存率为18.2%，其他患者的中位生存期为305 d(P=0.77),1年生存率为13.8%。因此，弥散功能的下降与病情恶化及高死亡率无关(图1)。

　　图1 TLCO下降≥20%及<20%组的生存期比较2.2 吉非替尼的肺毒性反应 在这40名患者中，有2名患者出现了3级及以上的肺毒性(表2)。在接受试验时，这2名患者的一般状态佳，其ECOG评分为1或2。在接受吉非替尼治疗时，没有患者接受预防性的糖皮质激素治疗。没有患者在肺毒性发生前接受过高浓度氧疗(吸入氧浓度>50%)。在出现肺毒性作用时，所有的病人都伴有血小板减少。出现肺毒性的患者均未出现肾功能衰竭或溶血尿毒综合症。经皮质激素治疗后，2名患者的呼吸困难及低氧血症得到明显缓解。表1 吉非替尼治疗前后肺功能的改变表2 应用吉非替尼治疗出现肺毒性反应患者的一般情况应级别肺毒性反应表现CT表现175男有176773活动后呼吸困难间质性肺炎267女无271663活动后呼吸困难间质性肺炎

　　3 讨 论

　　在NSCLC研究领域，EGFR信号途径为研究的热点。EGFR信号途径阻滞剂吉非替尼应用于临床亦显示出良好的抗肿瘤效果。吉非替尼为一种口服的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂,能竞争性地与EGFR 酪氨酸激酶结合,抑制其活性,进而阻断EGFR 介导的肿瘤细胞信号传导,抑制肿瘤细胞的增殖与转移,促进肿瘤细胞的凋亡。有研究显示EGFR19及21外显子突变患者对该药的反应较好，但只限于较年轻的进展期NSCLC患者〔7〕。

　　与传统的化疗药物相比,吉非替尼具有良好的耐受性，不良反应小。FDA 推荐的治疗剂量(250 mg/d) 引起的不良反应较轻,且为可逆性,常见的有皮肤反应(皮疹、痤疮、皮肤干燥等) 、消化道反应(腹泻、恶心和呕吐)，大多数表现为轻中度,不需停药。不良反应中极少发生却值得注意的是间质性肺炎，因其严重性和大约1/ 3 的致死率,一旦发生必须停药。有研究显示吉非替尼引起的间质性肺炎与性别、吸烟史和间质性肺炎史之间关系密切,在治疗前考虑到患者的性别、吸烟史等高危因素将有助于最大限度减小间质性肺炎危险性和最大限度提高患者的临床效果。本研究中出现间质性肺炎的2名患者中，有1名为吸烟男性患者，另一名为女性非吸烟患者。在有临床表现且CT发现肺病变前无使用其他易引起急性肺损害和间质性肺炎药物史。

　　本研究表明肺癌患者在接受吉非替尼治疗后,肺通气功能指标FEV1、FVC%未见明显改变，而TLCO下降,表明肺弥散功能受损。考虑弥散功能下降的主要原因如下：①肿瘤压迫阻塞气管引起阻塞性炎症及肺不张,胸膜病变,引起肺容量减少、通气功能受限,造成弥散面积减少;同时周围肺组织的代偿使通气量增加,引起通气/血流比例失调;②癌肿压迫血管,血流受阻,血流量减少,通气/血流比例增高;③肺癌细胞还可经血流转移,阻塞小血管,导致通气/血流比例的进一步失调。④吉非替尼引起间质性肺炎导致弥散功能的下降。

　　本次试验发现，应用吉非替尼治疗的病人中，有28%的病人有弥散功能降低，但与严重的肺毒性及短生存期无明显相关。3个月治疗后，只有2名患者出现肺毒性但弥散功能下降均不明显。接受吉非替尼治疗的患者出现肺毒性反应的弥散功能预计值尚未可知。弥散功能降低的病人与未降低的病人相比，生存期无差异显著性。实际上，在出现严重肺毒性反应的病人中，2例病人的肺功能均为轻微降低。因此，弥散功能的降低不是早期发现严重肺毒性(>3级)的敏感方法。但2名患者在有自觉症状时已有严重的影像学改变，提示临床在使用吉非替尼时,尤其是对具有吉非替尼所致间质性肺炎高危因素的患者,定期的胸部影像学检查是必要的。

　　【参考文献】

　　1 Fukuoka M，Yano S，Giaccone G,et al.Multiinstitutional randomized phase Ⅱ trial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmallcell lung cancer〔J〕.J Clin Oncol，2003;21：223746.

　　2 Kris MG，Natale RB，Herbst RS,et al.Efficacy of gefitinib，an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase，in symptomatic patients with nonsmall cell lung cancer：a randomized trial〔J〕.JAMA，2003;290：214958.

　　3 Pfister DG，Johnson DH，Azzoli CG,et al.American society of clinical oncology treatment of unresectable nonsmallcell lung cancer guideline：update 2003〔J〕.J Clin Oncol，2004;22:33053.

　　4 Ando M，Okamoto I，Yamamoto N,et al.Predictive factors for interstitial lung disease,antitumor response，and survival in non small cell lung cancer patients treated with gefitinib〔J〕.J Clin Oncol，2006;24(16)：254961.

　　5 Park K,Goto K.A review of the benefit risk profile of gefitinib in Asian patients with advanced non small cell lung cancer〔J〕.Curr Med Res Opin,2006;22(3):56173.

　　6 American Thoracic Society. Standardization of splrometry〔J〕. Am J Respir Crit Care Med，1995;152:110736.

　　7 Von Pawel J. Gefitinib (Iressa，ZD 1839)：a novel targeted approach for the treatment of solid tumor〔J〕.Bull Cancer，2004;91(5):E706.