轻度认知障碍的相关生物学标记

　　作者：管叶明,综述,汪青松,审校　　作者单位：全军十一五医药卫生科研基金(06H009) 230031 合肥 安徽医科大学解放军临床学院(解放军第105医院)神经内科

　　【摘要】轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)是介于正常老化与痴呆之间的一种过渡阶段，如不能早期诊断并予以干预，绝大多数MCI患者将进展为痴呆。目前对MCI尚无统一的临床诊断标准，因此开展MCI相关生物学标记的研究对MCI诊断有重要的参考价值,本文就轻度认知障碍的相关生物学标记作一综述。

　　【关键词】 轻度认知障碍;痴呆;Tau蛋白;Aβ蛋白

　　轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)是介于正常老化与痴呆之间的一种过渡阶段。MCI的危险在于其发展成为痴呆的机率明显增高，美国神经病学研究所(ANN)报道每年大约有6%～25%MCI患者转变为痴呆，在 Petersen等[1]的研究中，MCI 向痴呆的转化率平均每年约为12.9%，而正常老年人每年仅1%～2%发展为痴呆。也有学者认为只要有足够的时间，大多数甚至所有 MCI 者病情将加重并进展为痴呆[2]。如能早期诊断并予以干预则有助于延缓病程。目前MCI尚无统一的临床诊断标准，因此寻找相关的生物学标记对MCI的诊断有重要的参考价值，现就MCI的生物学标记作一综述。

　　1 Tau蛋白

　　AD的病理特征老年斑为神经元炎症后的神经元纤维缠结(NFT)，其实质是由许多相互缠绕的细丝形成的螺旋状结构(paired helical filaments，PHF)组成，在AD中 ,过度磷酸化的 tau蛋白是PHF的主要成分 [3,4]。1993年首次报道脑脊液(CSF)中的 tau蛋白可作为 AD的生物学标记，引起研究者的广泛关注。很多研究表明AD患者脑脊液中的tau蛋白增高, 也有研究表明AD的CSF总tau蛋白(T-tau)水平比正常老年人约高 3.2倍[5]。Andreasen、Vanderstichele等[6]在一项随访研究中发现CSF中T-tau、磷酸化tau蛋白水平高的MCI患者发展为AD的机率明显高于T-tau、磷酸化tau蛋白水平低的MCI患者。

　　2 Aβ和Aβ前体蛋白

　　β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)是由淀粉样前体蛋自(APP)经存在于脑膜血管或周围血小板内的蛋白酶作用水解而成，是AD患者老年斑的主要成分，研究表明Aβ在CSF中水平随年龄增长而增加，与年龄呈正相关[7]。而在AD患者脑内，Aβ异常释放与沉积，其既是AD老年斑形成的始动因子，也是老年斑核中的重要成分[8]，是由39~43个氨基酸组成、具有β片层结构的多肽，主要以Aβ1-40和Aβ1-42两种形式存在。AD老年斑中以Aβ1-42居多，是由42个氨基酸氢基酸组成的蛋白片段，由于其在脑组织内的沉积过多，使得CSF和血清中含量明显减少，这在Sunderland[9]、Andreasen[10]和Marieke[11]等人的研究中得到证实。但也有学者认为在AD早期,老年斑的成份可刺激血管内皮细胞产生Aβ1-42，AD患者脑血管淀粉样变发生早，Aβ1-42为其主要成份;AD患者体内Aβ1-42的产生与沉积共存，Aβ1-42并不降低反而是升高，随病情的加重，晚期AD患者脑组织及血管内沉淀的数量明显增加，导致血浆中后期Aβ1-42浓度出现下降[12,13] 。Aβ1-40作为老年斑的另一重要成分，是由40个氨基酸组成的蛋白片段，在AD的发病机制中有重要的作用，祖衡兵等[14]认为Aβ1-40可通过激活p53等相关基因程序而诱导海马区的神经细胞发生凋亡，并在AD患者的CSF和血清中含量明显增高。

　　目前可通过脑PET淀粉样斑块重现、CSF和血浆三种方法检测AD患者体内的Aβ1-40或Aβ1-42含量。PET检查可以直观提供淀粉样斑块在脑内沉积的位置，但由于检查费用昂贵，很大程度限制了其在临床和实验中的应用;CSF直接和脑的组织间液相交通，可以更加准确、直接的反映Aβ1-40或Aβ1-42水平和代谢情况，但腰椎穿刺为一有创检查，且耗时较长，容易引起低颅压头痛，不易被患者接受，特别是在大样本的实验中难以实施;通过血浆测定Aβ1-40或Aβ1-42水平就是一个简单、易行的方法，特别是在大样本的实验研究中可行性高。

　　3 胆碱乙酞转移酶

　　胆碱能系统在学习和记忆过程中具有重要的作用，这一点也在临床实践中得到证实[15]。Kosky[16]等发现在MCI患者中，ChT活性在优势额叶及海马中和无认知功能障碍老年人相比明显升高，而在非优势顶叶、优势颞叶和扣带回皮质，MCI患者、轻度AD患者和无认知功能障碍老年人ChT活性无明显差异。但同时此研究还发现在严重的AD患者中，非优势顶叶ChT活性明显低于无认知功能障碍老年人。该结果表明，老年患者和轻度MCI患者的认知功能障碍与胆碱酸转移酶活性无关，至少不会只是因胆碱能系统功能失调所引起。额叶和海马ChT活性上调可能是机体防止轻度认知功能障碍加重并转化为AD的一个代偿性机制。重要的是MCI患者ChT活性明显升高且选择性出现在Brak分期的边缘系统期，即内嗅-海马、Ⅲ/Ⅳ期。Ikonomovic[17]等发现，MCI患者出现的短时记忆障碍的原因可能不是胆碱能系统功能障碍，更可能与内嗅区和海马的联系受损有关。

　　4 一氧化氮(NO)

　　NO可介导能量代谢抑制促进APP异常断裂为Aβ，Aβ又与小胶质细胞结合，诱导NOS表达产生大量的NO，同时小胶质细胞产生的细胞因子又与Aβ协同诱导星形胶质细胞释放NO，大量的NO通过氧化应激、破坏能量代谢过程中的多种酶类减少ATP生成，损伤膜性结构、蛋白质及DNA，导致神经元坏死和凋亡,并形成AD的病理标志NET和SP[18]。

　　5 炎症因子

　　研究表明,AD发病机制与炎症反应有关,应用抗炎药物有助于改善AD症状 ,Stwart等[19]在一项研究中发现，正在进行风湿性关节炎治疗的病人比不用抗炎药的病人得AD的几率要低，Rogers等[20]在一项6个月的调查研究中发现，服用消炎痛100 mg/d和150 mg/d的治疗组AD病人与安慰剂组AD病人相比，治疗组病人症状得到轻度改善，也间接证明了AD发病机制与炎症反应有关。Weaver等[21]通过前瞻性分析发现, 血浆IL-6 基础水平升高与后期发生的认知功能损害有密切关系,是导致认知障碍的危险因素;他们在表达IL-6的转基因鼠中发现 ，IL-6在导致记忆和学习能力下降的神经病理生理方面发挥作用。该研究结果还表明，通过检测血浆中IL-6水平有助于早期发现认知功能损害。Magaki等[22]通过研究发现，MCI患者由植物血凝素刺激24 h后外周血单核细胞产生的IL-6 IL-8和IL-10水平较正常组增高;而用脂多糖刺激48 h后发现TNF-α/ IL-10、IL-6/IL-10和IL-8/IL-10比率下降，提示由单核细胞产生的细胞因子水平变化在MCI患者早期即可检测出,而这种变化经常早于AD的临床表现出现。

　　6 胆固醇

　　脂代谢异常会导致动脉硬化，而动脉硬化，尤其是脑动脉硬化可降低脑血流 ,使脑代谢受损 ,导致老年认知功能减退。Kivipelto等[23]研究也明 ,中青年血清胆固醇升高 (≥6. 5 mmol/L) 是MCI的一个重要危险因素。朱红莲等[24]通过常规酶法测定比较MCI患者和 100例年龄相当的正常对照者血清总胆固醇 (TC)、甘油三脂 (TG)、低密度脂蛋白 (LDL)和高密度脂蛋白 (HDL)水平，发现MCI患者 TC、TG和 LDL水平明显高于对照组 ,HDL水平明显低于对照组 , 表明MCI患者存在一定的脂质代谢紊乱 , TC、TG和 LDL水平的升高或 HDL的降低可能与MCI发病有一定的关系。Papassotiropoulos等[25]通过气相色谱分析物质光谱测定法，发现早期AD和MCI病人脑脊液中24-羟基胆固醇水平升高，这是神经元变性过程中胆固醇转化为24-羟基胆固醇的结果。

　　7 氧化因子

　　Isoprostane 8 ，12-isoiPF(2α)-VI 是体内脂质过氧化的特异指标，在 AD病人的血浆中升高。Pratico 等[26]发现MCI病人的大脑氧化应激反应增强，其血浆、CSF和尿液中均检测到Isoprostane 8，12-isoiPF(2α)-VI水平显著升高，且预示着有发展为AD 的趋势。通过 Isoprostane的检测可以预测脂质体过氧化增强的 MCI 病人是进展为 AD的危险因素。

　　【参考文献】

　　[1] Petersen RC,Smith GE, Waring SC, et al.Mild cognitive impairment:clinical characterization and outcome. Arch Neurol, 1999,56:303-308.

　　[2] Morris JC, Storandt M, Miller JP, et al. Mild cognitive impairment represents early-stageAlzheimer disease,Arch Neurol,2001,58(3):397-405.

　　[3] Almkvist O.Functional brain imaging as a looking-glass into the degraded:reviewing evidence from Alzheimer diseasa in relation to normal aging.Acta Psychol,2006,105(2-3):255-257.

　　[4] Victoroff J.The evolution of aging-related brain change.Neurobiol Aging,1999,20(4):431.

　　[5] Ishiguro K,Ohno H,Arai H,et al.Phosphorylated tau in human cerebrospinal fluid is a diagnostic marker for Alzheimer's disease.Neurosci,1999,270:91-94.

　　[6] Andreasen N,Vanmechelen E,Vanderstichele H,et al.Cerebrospinal fluid levels of total-tau,phospho-tau and A beta 42 predicts development of Alzheimer's disease in patients with mild cognitive impairment.Acta Neurol Scand Suppl,2003,179:47-51.

　　[7] Andreasen N, Blennow K, Amyloid(A)protein in cerebrospinal fluid as a biomarker for Alzheimer's disease.Peptides，2002,(23):1205.

　　[8] 左萍萍.β-淀粉样肽代谢与阿尔茨海默病.标记免疫分析与临床，2001，(9)：84-86.

　　[9] Sunderland T,Linker G,Mirza N,et al.Decereased beta-amyloid-42 and increased tau levels in cerebrospinal fuild of patients with Alzheimer disease.JAMA,2003,289:2094-2103.

　　[10] Andreasen N,Hesse C,Davidsson P，et al.Cerebrospinal fluid differentiates Alzheimer's disease from vascular dementia.Med Sci Monit,2003,9:CR484-488.

　　[11] van Oijen M, Hofman A, Holly DS.et al.Plasma Aβ1-40 and Aβ1-42 and the risk of dementia:a prospective case-cohort study.Neurology, 2006,5:655-659.

　　[12] 刘蓉辉, 刘卫刚, 冯亚青,等.阿尔茨海默病患者血浆A2水平与载脂蛋白E基因关系.河北医药,2006,29(6):547-548.

　　[13] 李曙光,轻度认知障碍和老年性痴呆关系的研究.安徽医学,2002,23(5):34-35.

　　[14] 祖衡兵,陈生弟.Aβ40诱导SD大鼠海马细胞凋亡相关蛋白p 5 3的表达 中风与神经疾病杂志,2004,21(6)：228-230.

　　[15] Minger SL,Esiri MM,McDonald B ,et al.Cholinergic deficits contribute to behavioral disturbance in patients with dementia.Neurolog,2000,55(10):1460.

　　[16] De Kosky MD, Ikonomovic MD,Styren SD,et al.Upregulation of choline acetyltransferse activity in hippocanpus and frontal cortex of elderly subjects with mild cognitive impairment.Ann Neurol,2002,51:145-155.

　　[17] Ikonomovic MD,Mufson EJ,Wuu J ,et al.Cholinergic plasticity in hippocampus of individuals with mild cognitive impairement:correlation with Alzheimer's neuropathology.J Alzheimers Dis,2003,5:39-48.

　　[18] Wallace MN,Geddes JG,Farquhar DA,et al.Nitric oxide synthase in the reactive astrocytes adjacent to beta-amyloid plaques.Exp Neurol,1997,144:266.

　　[19] Stwart WF,Kawas C,Corrada M,et al.Risk of Alzheimer's disease and duration of NSAID use.Nuerology,1997,48:626-632.

　　[20] Rogers J.Inflammation as a pathogenic mechanism in Alzheimer's disease.Araneimittelforschung,1995,45:439-442.

　　[21] Weaver JD,Huang MH,Albert M,et al.Interleukin-6 and risk of cognitive decline:Macarthur studies of successful aging.Neurology,2002,59(3):371-378.

　　[22] Magaki S,Mueller C,Dickson C,et al.Interased production of inflammatory cytokines in mild cognitive impairment.Exp Gerontol,2007,42(3) :232-240.

　　[23] Kivipelto M,Helkata EL,Hanninen T,et al.Midlife vascular risk factors and late-life mild cognitive impairment:a population-based study.Neurology,2001,56(12):1683-1689.

　　[24] 朱红莲，潘志红，王根发. 轻度认知功能障碍患者血脂代谢的变化. 上海交通大学学报,2008，28(5)：516-517.

　　[25] Papassotiropoulos A,Lutjohann D,Bagli M,et al.24s-hydroxycholesterol in cerebrospinal fluid is elevated in early stages of dementia.J Psuchiatr Res.200,36(1):27-33.

　　[26] Pratico D,Clark CM,Liun F,et al.Increase of brain oxidative stress in mild cognitive impairment:a possible predictor of Alzheimer disease.Arch Neurol,2002,59(6):972-976.