缺血性脑血管病血管成形 支架植入术治疗的研究进展

　　作者：朱余友,李淮玉　　作者单位：230001 安徽医科大学附属安徽省立医院神经内科,在读研究生

　　【关键词】 缺血性脑血管病;血管成形术;血管内支架植入术;研究进展

　　缺血性脑血管疾病是临床常见病、多发病, 病死率与致残率都非常高。过去主要采用内科药物治疗, 近20年来, 随着血管内导管技术的不断发展和介入器材的不断改进,血管成形/支架植入术治疗已作为一种新的诊疗方法在临床广泛实践。本文就近年来此种介入治疗方法的研究进展综述如下。

　　1 研究历史回顾

　　在过去的五十年里，西方发达国家，对于颈动脉粥样硬化狭窄所致的缺血性脑血管病除采用药物治疗外也已广泛应用动脉内膜剥脱术(carotid endarterectomy, CEA)治疗，其疗效和安全性也相继被临床实践和多项多中心随机双盲对照研究(最有影响力的有NASCET、 ECST、 ACAS等)验证，至今仍认为CEA是治疗、评定其他治疗方法疗效和安全性的金标准。但由于手术入路的限制，CEA仅适用于颈动脉病变，而且，由于种种原因CEA在我国开展很晚也很有限。近二十年来，与国际同步，血管成形和支架置入术(carotid angioplasty stenting, CAS)在我国得到迅速发展。它不仅可在CEA难以达到的锁骨下动脉、无名动脉和椎基底动脉系统实施，还可在颅内动脉如: 大脑中动脉、大脑后动脉等次级血管实施，因创伤小，出血少，术后恢复快，可重复进行，能同时处理多处病变，疗效也较为肯定等优点，而特别适用于不能耐受或拒绝手术、手术后再狭窄、多支血管受累及病变部位手术无法抵达者。因此，自20世纪80年代-90年代中期，人们开始尝试应用CAS治疗脑血管动脉粥样硬化性狭窄，但早期研究并不顺利，随着球囊导管和支架技术的不断改善，直到20世纪90年代后期, 才有颈动脉、椎基底动脉支架和大脑中动脉支架成功植入的报道，使得CAS越来越受到临床重视，成为一种潜在的可选择的新方法在预防和治疗缺血性脑血管病方面有着广阔的应用前景。

　　2 CAS支架的种类

　　常用血管内支架可分为球囊扩张式支架 (如Palmaz支架)和自膨式支架(如Wallstent支架)两大类。前者定位准确，扩张后与血管壁间不存在相对位移，支架对血管壁的支持力恒定，不会持续压迫血管壁;缺点是支架柔韧性差，变形断裂发生率高，可导致再狭窄。适用于走行迂曲的椎动脉狭窄和周围组织压迫力较小的颅内血管狭窄;后者柔韧性好，不易变形断裂，但扩张后对血管壁有持续压力，可产生相对位移。适用于颅外颈内动脉狭窄的血管成形和支架置入术。新一代镍钛合金制成的自膨式支架有高度柔韧和抗疲劳的优点，更适宜弯曲血管，同时具有热记忆功能，植入体内即可释放成预定大小，因此可以预制成锥形，适用于颈内与劲总动脉直径差异较大的血管，但它对温度条件要求高，操作较复杂。如今，药物涂层支架也被一些研究中心逐步借鉴到脑血管疾病中来。如：Qureshi AI[1]追踪观察18例高危有症状的颅内动脉狭窄患者使用西罗莫司或紫杉醇药物涂层支架一年内结果，认为可以降低严重卒中和病死率。Steinfort B[2]使用紫杉醇涂层支架治疗13例颅内动脉狭窄患者，仅1例出现围手术期并发症，无患者出现有症状的再狭窄，与裸支架相比明显减少再狭窄的发生率，中期预后较好。对于高度狭窄的椎基底动脉狭窄患者应用药物涂层支架(他克莫司)也可以减少再狭窄率。对于颅外动脉狭窄患者应用此类支架在技术上也同样可行，但观察到短期有小比例的术后再狭窄，长期预后尚需要更长时间的随访明确 [3]。另外，目前市场上支架新产品也不断涌现，如内皮细胞接种支架、临时性金属支架、多聚物涂层支架、生物多聚物涂层支架、生物降解多涂层支架等，在一定程度上有利于解决支架术后再狭窄或闭塞问题，促进了CAS的发展。

　　3 颈动脉狭窄血管成形术和支架植入术的研究现状

　　3.1 CAS与CEA疗效和安全性比较 近年随着CAS已成为缺血性血管病预防和治疗的临床研究热点之一，陆续出现了许多成功治疗的病例报道和多项大样本多中心随机双盲对照研究来评定其疗效和安全性。比较有影响力的有由美国主导完成的SAPPHIRE、CASES-PMS和CaRESS研究以及主要在欧洲进行的SPACE和EVA 3S研究。其中SAPPHIRE是针对CEA高危人群的研究，结果显示CAS后30天内降低死亡和缺血性心脑血管事件发生率与CEA的作用相当，而术后一年内疗效优于CEA[4]。CASES-PMS是一项使用最新镍肽支架(PRECISE)的注册研究，其结果类似SAPPHIRE[5]。 CaRESS是一项对更多有症状和无症状的颈动脉狭窄患者进行的研究，发现CAS和CEA 在术后30天和一年内发生卒中、死亡和心肌梗塞的风险无统计学差异，术后残余狭窄、再狭窄和保持颈动脉血运再通率也相当[6]。SPACE的研究认为实施CAS和CEA术后30天内患者严重不良事件的发生率无差异[7]，随访观察两年内的同侧肢体卒中或死亡的发生率也很相似，但使用超声检测血管再狭窄(狭窄大于等于血管直径的70%)发生率CAS组明显高于CEA组，不过临床上也仅有2例CAS术后再狭窄患者出现神经系统症状[8]。针对有严重系统症状的EVA-3S研究因中期分析统计显示实施CAS的患者术后30天内严重不良事件的发生率高于CEA组患者(9.6%vs 3.9%)而提前终止，后对已接受实验者追踪观察四年发现CAS在预防同侧再卒中方面同CEA相似，但术后严重不良事件的总发生率更高(11.1%vs 6.2%)[9]。Ringleb PA[10]等对SPACE和EVA-3S两项研究数据进行了Meta-分析认为CEA仍是治疗低手术风险、有症状的颈动脉狭窄患者的金标准，就术后30天内的卒中和病死率来说CAS并没有显示出更高的安全性。最近关于检索MEDLINE、EMBASE、 ISI 网络知识、近期期刊目次报道、国际药学文摘、Cochrane数据库和科学会议摘要等现有文献资料数据进行Meta-分析的报道很多，Gurm HS[11] 使用随机和固定效应模式分析 5个试验2122例有症状的颈内动脉狭窄患者30天内不良事件发生率的数据认为CAS与CEA之间无明显差异。Brahmanandam S[12] 分析 10组3580例患者的试验数据显示CAS术后30天内相比CEA卒中、病死率更高，对于一般手术风险者尤其是有系统症状的患者CAS的安全性尚未被验证。Kastrup A和 Gr?觟schel K[13]综合七项研究数据发现CAS显著增加了术后30天内卒中和死亡风险，对有症状者CAS的风险也较高。认为不能盲目广泛应用CAS于颈动脉狭窄患者;更深入分析目前所有的文献，大多数学者认为对伴有对侧颈动脉闭塞的老年患者施行CAS和CEA治疗可起到相互补充的作用，但应优先选择CEA。

　　3.2 CEA和CAS对神经认知功能方面影响 上述研究多是以同侧半球再卒中、死亡和心肌梗死率为评判指标，如今随着对术后患者健康和生活状态的重视，神经认知功能已经逐渐成为一项重要的检测指标。由于这方面研究较少，缺乏统一的评定神经认知功能改变的标准，目前还不清楚血运重建后对神经认知功能影响如何，但CEA和CAS围手术期微血栓形成、脑血流灌注不足可导致神经认知功能损伤，恢复血流灌注可改善神经认知功能这一观点已被大多数学者认可。更进一步，CEA和CAS这两种方法是否对神经认知功能有着不同的影响也不太清楚[14，15]。De Rango P[16]等分析了目前所报道的关于CEA 和CAS后神经认知功能改善情况的32篇论文，认为依据已有的数据CEA和CAS均不能从本质上改变神经认知功能。评估颈动脉血运重建后神经认知功能改变情况可能受很多易混淆因素影响，如：学习效率、不同的神经心理测验方法、检测类型、病人本身特点和所选择的参照组等。这些都还需要更大样本量，设计合理的针对评估神经认知功能的研究来进一步明确。

　　4 颅内动脉狭窄血管成形术和支架植入术研究现状

　　由于颅内动脉尤其是严重动脉粥样硬化的血管走行曲折;动脉壁较薄，缺乏弹性;处于蛛网膜下腔的脑脊液中，周围无组织包绕和支撑;发出许多穿支动脉供应脑实质深部，大多是终末动脉，侧支循环不完善。对颅内动脉狭窄的介入治疗难度大，发生并发症的风险高，因此至今专门针对颅内动脉支架置入的大型多中心研究仍较少，多是一些小样本量的研究。美国学者Fiorella D [17]、Bose A[18]等使用最新颅内支架Gateway-Wingspan系统治疗几十例颅内动脉狭窄患者，随访观察3~6个月，证实CAS在颅内动脉狭窄的治疗上是安全有效的。2005年9月至2006年10月间在16个中心对129例药物抗凝治疗效果不佳有症状的严重颅内动脉狭窄(程度大于70%~90%)患者，使用Wingspan支架置入治疗，发现治疗后平均血管狭窄明显减少(82% vs 20%)，但同时也发现有一定比例的再狭窄发生[19]。同期专门针对Wingspan支架置入后再狭窄特点进行分析，发现此类再狭窄最常见的为局灶性狭窄，多于一半再狭窄患者中，在狭窄长度或严重度方面较原狭窄更明显，颈内动脉和大脑中动脉移行处的损害更易出现术后再狭窄[20]。我国天坛医院采用Apollo 支架置入术治疗严重的颅内动脉狭窄(大于或等于50%)患者也显示CAS优于药物治疗，但遗憾的是再狭窄率比较高[21]。椎基底动脉高度狭窄患者应用CAS治疗也可以长期保持血运通畅、预防再卒中，但再狭窄仍是主要问题[22]。

　　5 CAS的危险因素

　　关于CAS潜在危险因素的研究也比较多，单就高危年龄的界定就争议不断。如：由美国国立卫生院资助的CREST在早期公布的研究结果显示CAS围手术期卒中和病死率随年龄增加而增加，八十岁以上患者发生率高达12.1%[23]。使用SPACE研究的术后30天内的统计数据，就可能引起术后严重不良事件的六种可能潜在危险因素(年龄、性别、入组时疾病类型、治疗侧、狭窄的程度、对侧存在明显的狭窄或闭塞)进行分析，发现仅年龄在两组中有统计学差异，认为CAS组中达到68岁以上患者为高危人群，而在CEA组无此种年龄分界[24]。Seretis K[25]等比较Medline, PubMed and Cochrane数据库中对八十岁以上患者和八十岁以下患者的研究数据显示: 以术后30天内的卒中、死亡、心肌梗塞发生率为评判标准CEA和CAS 在同年龄组中无统计学差异;高龄组和年轻患者组相比较发现施行CEA 术后两组不良事件发生率没有差异，而CAS术后两组差别有统计学意义。因此认为，就目前研究数据来说相对于其他手术方法CEA仍是治疗八十岁以上高龄患者的经典方法，这也对所谓的高危年龄划分的通用标准和CAS对高龄患者是安全有效的这一观点提出了挑战，使广泛应用的CAS所谓高危年龄患者也受到质疑。分析其原因有学者认为可能与大于80岁患者主动脉弓钙化和损伤处为溃疡型斑块的发生机率更高有关[26]，但最新报道的一项综合分析25个中心、1999年7月至2005年6月5341例施行CAS 的不同年龄患者之间的死亡和卒中率显示并无统计学差异[27]。其他潜在可能危险因素如：性别、有症状到行CAS术的间隔时间、主要临床症状、是初发狭窄还是再狭窄、治疗侧、 目标血管狭窄程度、对侧是否存在严重狭窄或闭塞、支架类型、使用保护装置以及粥样斑块的长度、有无溃疡、钙化、斑块开口位置等等也是说法不一[26~28]。

　　6 CAS术后并发症和预防

　　CAS术后并发症尤其是栓塞亦备受关注。经颅多普勒超声监测表明: CAS术中、术后均可检测到大量的栓子信号，远端栓塞的风险较CEA术更高，尤其以注射造影剂、球囊充盈扩张和回缩时发生率最高。为防止这一并发症，目前多采用栓子保护装置(embolic protection devices，EPDs)，其中远端保护装置有两种：即在成形导管远端加一保护球囊或滤器。近端保护装置为将两个顺应性球囊分别放置在颈总动脉和颈外动脉，完全阻断了颈内动脉内的顺行血流使血液逆流入Willis环。目前联合逆流和远端过滤的新型保护装置是研究的热点，有望成为理想的脑保护装置。在美国完成的BEACH和CABERNET研究是针对CEA手术高风险人群使用远端保护装置(the Filter Wire EX/EZ)的一项多中心研究。BEACH研究认为CAS术后30天内的安全性令人鼓舞[29]，但随访一年两项研究都得出CAS安全性并不优于CEA的结论[30，31]。Gurm HS [32]等对严重颈动脉狭窄和CEA高风险患者长期随访(3年)发现施行带EPDs的CAS术安全性与CEA相当。Iver V[33] 等总结了4个中心3 160例使用EPDs的CAS术后至30天内结果显示：使用EPDs可以降低死亡、卒中、短暂性脑缺血的发生率，且三大类中常用的九种不同EPDs之间围手术期不良事件的发生率无显著差异。Kim SJ[34] 等使用弥散加权磁共振(diffusion-weighted MR imaging, DWI)检测71例使用远端球囊和滤器保护装置的CAS术后局部脑缺血的发生率，显示两者之间的差异无统计学意义。同样使用DWI，El-Koussy M[35]发现近端保护装置并非像理论上所述可更好的降低远端栓塞率，但认为近端保护装置在控制治疗急性支架内栓塞是有一定好处的。因此，这些保护装置是否真正起到保护作用，它们之间孰优孰劣尚需要更大规模的多中心随机双盲对照研究进一步验证。但目前多数临床工作者还是认为EPDs对CAS患者预后有益，在CAS术中可以酌情使用恰当的EPDs。

　　虽然脑血管成形和支架置入术已在我国显现出更为广阔的应用前景，但是这项技术仍处于初级阶段，在技术、材料、适应证、围手术期处理、远期预后以及进一步减少并发症等方面，还存在很多亟待解决的问题。而且缺血性脑血管病发病机制复杂，个体差异较大，对其的治疗也应因地制宜，在严格掌握适应证的前提下采用个体化治疗方案，多种治疗手段共同发展。

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