原发性侧索硬化临床分析

　　作者：卢少军,龚林,赖福生,孙月娟,焦冬生　　作者单位：解放军第454医院神经科，江苏 南京 210002

　　【摘要】目的 探讨原发性侧索硬化(PLS)的临床特点及观察自体骨髓干细胞移植的近期疗效。方法 分析4例PLS患者的临床资料，并结合文献复习。结果 本组PLS患者主要临床特点为：起病隐袭、逐渐加重;四肢肌无力、肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性、假性延髓麻痹症状。自体骨髓干细胞移植7 d后,4例患者肢体发僵减轻,肢体活动变得灵活，2例有假性延髓麻痹症状患者吞咽困难好转，言语变得流利。单手握力治疗后(19.70±8.86)kg，较治疗前(16.95±9.34)kg明显增加(t=4.609,P=0.002)。结论 PLS的临床特点是慢性进行性上运动神经元损害;自体骨髓干细胞移植治疗有较好近期疗效。

　　【关键词】 原发性侧索硬化;骨髓干细胞;移植

　　Clinical analysis of primary lateral sclerosis　　LU Shaojun，GONG Lin,LAI Fusheng,et al　　Department of Neurology，No.454 Hospital of PLA,Nanjing 210002，China

　　Abstract: Objective To investigate the clinical features of primary lateral sclerosis(PLS) and to observer the shortterm effect of autograft of marrow stem cells(MSCs) on it.Methods The clinical data of 4 cases of PLS were analyzed with review of literature.Results The mainly clinical features of the patients with PLS included:insidious onset,slowly progressive,four limbs amyosthenia,hypermyotonia,tendon hyperreflexia,positive pathologic reflexes and pseudobulbar palsy symptom.Seven days after autograft of marrow stem cells,the symptoms were improved,such as rigidity of extremities reduced,dysphagia and speech disturbance improved.The holding force of single hand was better posttreatment(19.70±8.86) kg than pretreatment(16.95±9.34) kg(t=4.609,P=0.002).Conclusion The clinical feature of PLS was chronic and progressive upper motor neuron damage.MSCs treating PLS has a better shortterm effect.

　　Key words: primary lateral sclerosis,marrow stem cells,transplant

　　原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis,PLS)是一种选择性侵犯上运动神经元的慢性进行性疾病[1]。临床极罕见，主要表现为肌无力、肌强直、腱反射亢进、病理征阳性。解放军第454医院2003年11月至2006年6月收治420例运动神经元病，其中原发性侧索硬化4例，现就其临床特点、实验室检查、治疗等结合文献进行分析。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　本组4例，其中男、女各2例。发病年龄49～60岁，平均54岁;病程10个月、4 a、8 a、11 a各1例，平均约6 a。临床特点：首发症状均为下肢无力、发僵(双侧1例，单侧3例);均出现四肢肌无力、肌张力高、腱反射亢进;均无感觉障碍与肢体局限性肌萎缩、舌肌萎缩。病理征阳性3例，1例病程11 a者未引出，但膝踝阵挛均引出。2例出现言语不清、吞咽困难等假性球麻痹症状。

　　1.2 方法

　　1.2.1 移植前准备

　　(1)自体骨髓有核细胞蛛网膜下腔移植方案经医院伦理委员会审查通过;(2)签署自体骨髓有核细胞蛛网膜下腔移植治疗知情同意书;(3)常规检查患者血尿粪常规，心电图，胸部X线片，肝、胆、胰、脾、肾B超，肝肾功能，血糖及乙肝五项。

　　1.2.2 移植步骤

　　(1)骨髓采集：局部麻醉下于患者髂骨处行骨髓穿刺术,抽取骨髓80 mL，枸橼酸钠按19比例抗凝，注入采血袋。(2)有核细胞分离：标本取样，计算有核细胞总数;按41(vv)加入羟乙基淀粉液混匀，将血袋倒置1 000 r•min-1离心5 min，转移出红细胞;转移出的红细胞中加生理盐水至原体积，按41(vv)加入羟乙基淀粉混匀，将血袋倒置，自然沉淀40 min，转移去除红细胞;2次所得样品混合，混合样品1 000 r•min-1离心10 min，弃上清，留沉淀细胞，沉淀细胞液中加入红细胞裂解液，裂解红细胞，2 000 r•min-1离心10 min，去上清;所得沉淀细胞液用生理盐水反复洗涤4次，再用生理盐水调整为5 mL;取样计数，苔盼蓝拒染率100%，计算出有核细胞总数为(0.55～90.00)×108，平均(12.20±14.41)×108。(3)有核细胞回输：局部麻醉下行腰椎穿刺，收集脑脊液15～30 mL，作常规、生化检查。抽取细胞混悬液5 mL缓慢注入蛛网膜下腔，随后回输脑脊液5 mL，患者俯卧或去枕平卧6 h后，继续卧床3 d。起床后观察5～7 d出院。

　　1.2.3 辅助治疗

　　移植后予肌苷、刺五加等静脉滴注4～6 d。根据中医原理辨证，给予中药汤剂口服。移植后第6 d开始予高压氧治疗，每日1次，共10～20次。

　　1.3 疗效观察

　　治疗7 d后观察患者肢体发僵、肢体活动、吞咽困难、言语、及握力改变情况。

　　1.4 统计学分析

　　所有资料用SPSS 11.0进行统计分析，数据以均数±标准差(±s)表示，统计方法采用配对t检验。

　　2 结果

　　4例患者均感肢体发僵减轻、肢体活动变得灵活，2例有假性延髓麻痹的患者吞咽困难好转、言语变得流利。4例8只手单手握力治疗前为(16.95±9.34)kg,治疗后为(19.70±8.86)kg，治疗后较治疗前增加-0.4～4.6 kg，治疗后明显高于治疗前(t=4.609，P=0.002)。4例患者均未见呼吸困难等不良反应。

　　3 讨论

　　PLS是运动神经元病的一种类型，临床极罕见。本组病例男、女各2例，仅占同期收治的运动神经元病的0.95%。该病只选择性侵犯上运动神经元，下运动神经元相对完好。临床特点为隐袭起病、缓慢进展;多在50岁左右发病;临床表现为四肢痉挛性瘫痪，若累及皮质延髓束，可出现假性球麻痹症状;无局限性肌萎缩;无感觉障碍;肌电图无失神经现象。早期无法预测其是否演变为肌萎缩侧索硬化，但有学者认为如发病2 a还未出现下运动神经元损害则可考虑为PLS。本组病例发病年龄49～60岁，平均约54岁，临床表现均为肌无力、肌张力高、腱反射亢进，无1例出现局限性肌萎缩与感觉障碍;病理征阳性3例，1例虽未引出病理征，但膝踝阵挛均引出;2例分别在发病第6年、第8年出现言语不清、饮水呛咳;肌电图提示神经源性损害，且未见失神经改变。以上特点与文献记载基本相同[12]。该病常以双下肢无力为首发症状，本文只有1例，其他3例为单侧下肢无力起病。也有单侧上肢无力、言语不清为首发症状的报道[12]。

　　PLS的病理特点为中央前回锥体细胞脱失，脊髓侧索脱鞘，脊髓前角细胞无明显减少，后索完好。还可累及双侧皮质脑干束，出现言语不清、吞咽困难等假性球麻痹症状。本组有2例出现假性球麻痹症状。电生理检查：运动诱发电位发现该病中枢运动神经传导时间、潜伏期延长。最近研究还表明肌电图、体感诱发电位发现PLS存在亚临床的下运动神经元及感觉传导系统的轻度异常表现。影像学检查示磁共振可以发现大脑皮质萎缩、内囊、大脑脚、运动区皮质、脑桥基底部异常高信号改变[24]。本组1例行头颅核磁共振检查，未见上述部位异常改变。

　　该病目前尚无确切有效疗法，谷氨酸受体拮抗剂、抗氧化剂、钙离子拮抗剂、神经保护剂等治疗均未见明显效果。国外研究发现：骨髓干细胞治疗肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)动物模型可显著延缓其病程并提高生存率，进一步通过MSCs进行蛛网膜下腔移植治疗ALS患者，均未见不良反应[56]。最近报道骨髓干细胞蛛网膜下腔移植治疗对运动神经元病近期有效率达90%左右[78]。本组病例行自体骨髓干细胞治疗取得较好近期疗效，4例患者均感肢体发僵减轻、肢体活动变得灵活;2例有假性延髓麻痹的患者治疗后吞咽困难减轻，言语变得流利;单手握力较治疗前增加并具有统计学意义。骨髓干细胞至少包括造血干细胞和间充质干细胞2种，有多种潜能，在一定条件下可自我复制，并能分化成多种细胞。其中骨髓造血干细胞除了向红系、粒系、淋巴系、巨核系等方向分化外，还可向肌肉细胞、神经细胞等方向分化。而骨髓间充质干细胞除作为细胞外基质，支持和调节造血干细胞的更新和分化外，在一定条件下也具有分化为神经细胞和神经胶质细胞的能力。骨髓干细胞同时还能分泌多种神经营养因子，对神经细胞的修复产生作用。究竟是哪种干细胞起主要作用，以何种形式为主要作用均不清楚。骨髓干细胞转化为神经细胞并与其他神经细胞、肌肉形成突触联系，构成神经环路，必定需要较长时间。推测其近期疗效与骨髓干细胞分泌神经营养因子有关。

　　【参考文献】

　　[1]Le Forestier N,Maisonobe T,Piquard A,et al.Does primary lateral sclerosis exist? A study of 20 patients and a review of the literature[J].Brain,2001,124(Pt 10)：19891999.

　　[2]孙 琦，刘 文，王 立，等.原发性侧索硬化的临床和影像学特征[J].临床神经病学杂志，2005，18(5)：344346

　　[3]赵伟秦，童启进.原发性侧索硬化一例临床及病理报告[J].脑与神经疾病杂志，1994，2(4)：223.

　　[4]KuipersUpmeijer J,De Jager AE,Hew JM,et al.Primary Latel Sclerosis:clinical,neurophysiological,and magnetic resonance findings[J].J Neurosurg Psychiatry，2001,71(4):615620.

　　[5]Mazzini L,Fagioli F,Boccaletti R,et al.Stem cell therapy in amyotrophic lateral sclerosis:a methodological approach in humans[J].Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord,2003,4(3)：133134.

　　[6]Mazzini L,Mareschi K,Ferrero I,et al.Autologous mesenchymal stem cells:clinical applications in amyotrophic lateral sclerosis[J].Neurol Res,2006,28(5)：523526.

　　[7]赖福生，王一芳，李翠萍，等.自体骨髓有核细胞蛛网膜下腔移植治疗运动神经元病的临床研究[J].临床神经病学杂志，2005，18(1)：1012.

　　[8]龚启明，颜永红，李岩松，等.骨髓干细胞移植治疗运动神经元病的近期效果：72例疗效分析[J].中国临床康复，2005，9(9)：40 41.