慢性阻塞性肺疾病气道重构研究进展

　　作者：陈晔,蔡宛如　　作者单位：浙江中医药大学 杭州 310053 浙江省中医院

　　【关键词】 慢性阻塞性肺疾病 气道重构 研究进展

　　慢性阻塞性肺疾病(COPD)目前居全球疾病死亡原因第4位，是当今危害人民健康主要疾病之一。气道重构(airwayremodeling) 是COPD主要病理特点之一,可引起气道阻塞和肺的弹性回缩力下降,在气流受限中起到非常重要的作用[1]。

　　1 气道重构的定义

　　由于各种损伤因素反复刺激导致气道结构细胞和炎症细胞相互作用，引起气道平滑肌增生,细胞外基质异常沉积,管壁纤维化形成。气道重构是指气道组织的结构性变化，可以分为正常的气道生长发育(appropriate remodeling) 和异常/ 过度的气道结构功能变化(inappropriate remodeling)[2]。前者主要指正常生长发育和急性炎症损伤反应,后者由于反复慢性炎症刺激损伤及不全性修复导致的结构功能异常。COPD患者气通重构发生的部位广泛存在于大气道、小气道、肺实质、肺间质，包括肺血管均有结构及组织成分的改变。支气管肺组织的炎症、损伤、修复和重构是COPD不断进展的病理过程，而气道重塑是COPD患者症状和气流阻塞的主要原因。

　　2 气道重构的病理改变

　　气道重构的病理改变包括气道管壁的增厚、上皮下层纤维化、平滑肌增生肥大、肌肉成纤维细胞增生、黏液腺上皮化生和细胞外基质沉积增加。其中细胞外基质的改变和增殖，气道平滑肌的聚集是导致COPD气道重构的主要病理改变。细胞外基质沉积表现为支气管黏膜上皮基底膜增厚与透明样变，网状结构显著增加。随病情进展，增多的胶原沉积于气道壁，引起管腔狭窄，同时向肺实质内伸展，造成较大范围的肺气肿与肺纤维化并存的局面，最终导致通气功能和换气功能障碍。细胞外基质蛋白可以通过调节气道平滑肌细胞的表型和功能,不同程度地影响气道平滑肌细胞的增殖和表达[3]。平滑肌细胞增生导致的气道肌层增厚是气道壁增厚、气道阻塞的主要原因，不仅导致气道阻力增加，还使气道的收缩力增强。

　　3 炎症细胞与气道重构

　　3.1 巨噬细胞 巨噬细胞在肺内存活，可通过杀菌、清理创面等在抵抗致损因子和修复方面起作用。但吞噬香烟烟雾中的颗粒物质后在气道壁和管腔内聚集的巨噬细胞，被激活后又可释放产生IL8、TNF、IL1、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)1、MIP2、PAF、花生四烯酸代谢产物等趋化介质及各种酶类，从而损伤组织,引起末梢气道的慢性炎症。研究发现，巨噬细胞可以促进MMPs释放[4,5]，导致蛋白酶抗蛋白酶失衡进而引起肺气肿,在COPD发病中起着重要作用。

　　3.2 中性粒细胞 大量的研究表明[6，7]，在吸烟合并COPD病人的痰中及支气管肺泡灌洗液(BALF)中性粒细胞数量明显升高。烟雾中的有害粒子、粉尘、细菌等进入气道刺激呼吸道上皮细胞产生炎性介质如IFNγ、TNFα、白三烯、反应性氧簇(ROS)及细胞因子IL6、IL8等。这些炎症介质可刺激中性粒细胞向肺组织浸润，引起支气管和肺实质多种病理改变的形成,从而促进COPD发生、发展。

　　3.3 T淋巴细胞 成熟的T细胞根据其表型不同分为CD4+、CD8+两大亚群。T细胞在巨噬细胞递呈的抗原刺激下活化后具有一系列功能。Saetta和DiStefano等[8,9]观察到，COPD患者支气管黏膜固有层T淋巴细胞浸润增加并处于活化状态,表明淋巴细胞浸润在COPD患者气道壁炎症反应中可能起重要作用。激活的淋巴细胞可产生各种细胞因子,如γ干扰素(IFNγ)、粒巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、TNF、IL2、IL4、IL6等,从而调节中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等其他细胞系,使其激活、脱颗粒,引起组织损伤。

　　3.4 其他类型细胞 Pesci和Grashoff等[10,11]发现，大、小气道黏膜上皮肥大细胞浸润增加,这同COPD患者BALF中组胺和类胰蛋白酶水平的升高是一致的。目前,已知激活的肥大细胞不仅能释放多种炎性介质,如组胺、趋化因子、PAF、白细胞三烯(LTs)、前列腺素(PGs)等,引起嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和血小板的聚集和活化导致炎性反应,继而引起平滑肌收缩和气道阻塞,而且还能释放多种细胞因子,促进炎症反应、血管生成和组织纤维化，造成气道结构重塑。

　　嗜酸性粒细胞在COPD中的作用尚不明确。有研究发现，COPD患者BALF中的嗜酸性粒细胞数较健康者显著增高,BLF中的嗜酸性粒细胞也有升高趋势,提示嗜酸性粒细胞可能参与了部分COPD患者的气道炎症反应。

　　另外,COPD患者的气道上皮细胞和血管内皮细胞在受到炎症刺激时也能产生细胞因子,如IL6、IL8、CSFs、单核细胞趋化蛋白(MCP)等,表达黏附分子,如E选择素、细胞间黏附分子(ICAM1)等,从而促进白细胞向炎症部位聚集,影响粒细胞和淋巴细胞的迁移和局部活化,对气道炎症的发生、发展起着一定作用。

　　4 炎症介质与气道重构

　　4.1 细胞因子

　　4.1.1 白介素-8 IL8是和COPD发病机制及病理异常相关介质中研究最早的细胞因子之一。 IL8是中性粒细胞重要的趋化因子和活化因子,它作为一种最主要的气道炎症标志物之一,在COPD患者支气管肺泡灌洗液(BALF)和诱导痰液中IL8浓度明显高于正常人。TNFα、IL1等能诱导其表达,增加上皮细胞和中性粒细胞上IL8的生成。气道内IL8的产生能趋化和(或)激活中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等多种炎症细胞,释放各种炎性介质,如弹性蛋白酶、各种碱性蛋白、PAF、LTs等,加重炎性循环,造成组织损伤,引起气道壁增厚和管腔狭窄,导致气流阻塞。

　　4.1.2 肿瘤坏死因子α(TNFα) TNFα是一种多功能的细胞因子,主要来源于活化单核巨噬细胞、肥大细胞及活化的T淋巴细胞等炎症细胞。在COPD炎症反应中,它能诱导内皮细胞表达黏附分子,从而介导白细胞黏附于血管内皮细胞,导致白细胞在炎症部位聚集。另外,它还能直接趋化嗜酸性粒细胞。TNFα尚能增强中性粒细胞的细胞外蛋白分解作用,而蛋白分解作用的增强被认为是肺气肿形成机制之一[12]。实验表明,小鼠肥大细胞分泌的TNFα能促进炎症反应、肉芽肿形成、血管生成和组织纤维化。其他研究亦证实,小鼠气管内注射博莱霉素导致肺纤维化的同时,伴有TNFαmRNA水平的升高,因而可以推测TNFα参与了COPD患者气道的慢性炎症,尤其是气道壁纤维化的形成。

　　4.1.3 干扰素γ(IFNγ) IFNγ主要由两种类型细胞产生,即活化的T细胞(包括CD4+T细胞中的Th1和CD8+T细胞中的Tc1细胞)。IFNγ是单核巨噬细胞主要而强有力的激活因子,刺激巨噬细胞分泌细胞因子,包括IL12、IL12反馈促进T细胞系统,促进T细胞分化为CD4+Th1、、CD8+Tc1亚群,促进细胞毒性T细胞分化,并能抑制Th2细胞的增殖[13]。通过调节机体的细胞免疫,参与COPD的气道炎症。Wang等[14]用可诱导过表达基因转移模型将COPD相关炎性介质IFNγ转染成鼠肺,结果表明, IFNγ在成鼠肺中的过度表达能导致在许多方面类似人类COPD损害的表现,如显著的肺气肿和伴有巨噬细胞、淋巴细胞、PMN数目增多的炎性反应。并发现IFNγ是体内基质金属蛋白酶12有效的选择性诱生剂，刺激基质金属蛋白酶9的释放,对体内肺组织某些蛋白酶的产生及活化具有明显的促进作用。认为IFNγ是蛋白酶抗蛋白酶系统平衡的重要调节剂,并提示IFNγ或它激活的通路促进了肺气肿的发生。IFNγ有可能是连接COPD发病机制中细胞分子生物学机制和蛋白酶抗蛋白酶系统失衡的桥梁。

　　4.2 生长因子

　　4.2.1 转化生长因子β1(TGFβ1) TGFβ1的主要功能是调节细胞生长和分化，参与组织的发育及损伤后修复，它是刺激成纤维细胞增生和分泌胶原的主要细胞因子[15]。主要来源于气道上皮细胞、抗原激活的T细胞、LPS激活的单核细胞、B细胞、血小板等。TGFβ1可刺激ECM的合成和沉积，抑制降解基质蛋白的酶，并调节细胞表面基质蛋白受体的表达。用RTPCR和免疫组化的方法对吸烟的COPD患者经纤支镜采集的小气道组织检查发现，TGFβ1蛋白和mRNA与不吸烟正常者比较明显增多，而且与吸烟史和小气道阻塞程度相关[16]。

　　4.2.2 血管内皮生长因子(VEGF) VEGF是近几年COPD肺血管及气道重构的研究热点。VEGF是一种特异性的内皮分裂素,通过“旁分泌”和“自分泌”机制刺激平滑肌细胞分裂增殖,促成纤维细胞和内皮细胞的生长,使胶原合成增加并堆积于支气管壁和血管壁的基质中,从而导致气道重构,进一步加重气流阻塞。Kranenburg等[17]研究显示,COPD患者VEGF及其受体VEGFR1(Flt1)、VEGFR2(KDR/Flk1)在血管和气道平滑肌细胞,支气管、细支气管和肺泡的上皮细胞和巨噬细胞表达均显著增加。但是也有国外研究[18]表明，肺气肿病人VEGFR2的mRNA表达较正常人明显降低,国内学者也有类似的实验研究结论[19]。目前认为吸烟导致VEGF减少可能与吸烟直接损伤气道上皮细胞，使其发生功能改变,从而合成和分泌VEGF减少有关。

　　4.3 黏附分子 细胞间黏附分子是免疫球蛋白超家族成员及跨膜糖蛋白,也是淋巴细胞功能相关抗原的主要配体,涉及细胞分化、黏附及迁移。研究发现[20]，COPD急性加重期患者血清可溶性细胞间黏附分子1含量明显高于正常对照组和缓解期患者,而缓解期患者又高于正常对照组。Lazaar等发现，在TNFα、IL1β的刺激下，气道平滑肌细胞表面ICAM1、VCAM1表达量增加，与淋巴细胞表面LFA1、VLA-4互相作用，介导气道平滑肌与淋巴细胞的黏附。同时气道平滑肌细胞表面主要组织相容性复合体MHCⅡ类分子与T细胞表面特异性受体结合，在黏附分子的辅助下，进行抗原提平滑肌增殖，发生气道结构重构。

　　5 蛋白酶抗蛋白酶失衡

　　基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases, MMPs)及其组织型金属蛋白酶抑制物(tissue inhibitor ofmetalloproteinases, TIMPs)是调节细胞外基质降解合成的主要酶类,与气道炎症的修复、重塑密切相关。在正常肺组织中,细胞外基质(ECM) 能维持肺泡结构,ECM 的合成与降解保持动态平衡,这对于保证正常肺功能非常重要。有研究发现[21]，吸烟者的肺泡灌洗液中巨噬细胞释放MMP9和TIMP较非吸烟者明显增多,且和其气流阻塞程度呈负相关。RAULO等[22]对健康马及患有COPD的马的支气管灌洗液进行分析,结果发现COPD组马的MMP9水平明显高于健康对照组且与炎性细胞呈正相关。MMPs 主要参与ECM的更新、损伤愈合以及对损伤的反应。平衡破坏时,将会产生以肺结构改变和对损伤产生异常反应为特征的肺部疾病，表明MMP9和TIMP表达异常参与了COPD的气道重构。

　　6 结 语

　　综上所述,气道重构的发生是由于外在的各种有害因素的刺激，导致气道结构细胞和炎症细胞相互作用，最终引起气道平滑肌增生,细胞外基质的异常沉积,管壁纤维化形成。研究应着重于明确其内在的关键性因素所在，寻求阻断气道重构进程的方法，为治疗和预防COPD开创新的途径。

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