感染后咳嗽的发病机制研究

　　作者：刘玉　　作者单位：广东省中医院 广州

　　【关键词】 感染后咳嗽 发病机制 综 述

　　感染后咳嗽又称为“感冒后咳嗽”，是指由上呼吸道感染引起，感染控制以后仍迁延不愈的一类咳嗽，属于亚急性咳嗽的一种，是呼吸内科门诊常见病。2005年中华医学会颁布的《咳嗽的诊断和治疗指南》[1]中指出感染后咳嗽大约占慢性咳嗽病因的6%～10%。具有上呼吸道感染病史患者，大约11%～25%会发生感染后咳嗽，在流行季节发生率可达25%～50%。本文就近年来感染后咳嗽发病机制研究进展综述如下。

　　1 炎症因素

　　病原体作为变应原引起气道的变应性炎症，就病原体而言可以为病毒、细菌及混合感染，导致机体免疫紊乱，多种炎性介质及细胞因子分泌失衡形成炎症，是非特异性支气管高反应性的重要决定因素。动物实验表明，病毒感染后气道黏膜及支气管肺泡灌洗液(BALF)中炎性细胞数增加[2]。正常情况下气道平滑肌收缩，其长度缩短30%，气道阻力增加8倍，病毒感染后可使血管通透性明显增加。该区域水肿，体积增加50%，尽管水肿本身造成的气道阻力变化较轻微(为正常的1.8倍)，但遇刺激平滑肌收缩，如果其长度仍缩短30%，气道阻力将是原来的80倍[3]。白三烯(LTs)能够强力吸引中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞至炎症部位，增强血管通透性及炎症成分渗出，是增加气道反应性的重要炎症介质。临床中发现，使用针对白三烯受体或产生脂类递质的拮抗剂可抑制AHR[4]。另外，细胞因子方面白介素5、4、8、13及α肿瘤坏死因子(TNFα)与气道炎症的形成关系及气道高反应关系密切。动物实验中，应用变应原对小鼠进行了致敏激发后，会伴随AHR的增加，但在小鼠受到致敏同时，给予抗IL4中和抗体，可明显抑制AHR上升[5]。Betz[6]等也证实，无症状性AHR的诱导痰中IL5增加，同时在多发性鼻息肉合并存在(无)症状性BHR中支气管中IL5表达增加，且与AHR程度呈正相关[7];而在小鼠致敏激发前给予IL5抗体应用，可有效抑制AHR发展[8]，提示IL5在AHR发展中起到重要作用。另外，TNFα这种由巨噬细胞分泌的肽类炎性介质，是气道强而有力的刺激剂，对中性粒细胞亦有很强的激活作用，可诱导一系列细胞因子的产生，使气道产生炎性改变，气道反应性增高[9，10]。

　　2 上皮损伤

　　支气管上皮细胞覆盖于气管腔内表面，对维持呼吸系统的正常生理功能十分重要，气道上皮细胞功能失稳态或缺陷可能是气道高反应性形成的始动机制，在气道高反应的病理过程中，上皮起重要作用。气道上皮除具有被动的屏障功能外，还具有非常活跃的代谢功能，它可产生上皮细胞舒张因子(EDRF)，如前列腺素E2(PGE2)、前列腺素T2(PGT2)和降解酶(中性肽链内切酶)。呼吸道感染通过病毒或细菌本身直接引起细胞病变，或通过继发性炎症反应引起上皮损伤、脱落。

　　3 气道高反应性

　　Y. S. Cho[11]等在对吸入冷空气的慢性咳嗽患者的前瞻、队列性研究中发现，对胡椒素产生气道高反应的患者，更容易在吸入冷空气时发生过度咳嗽反射，成为对冷空气高反应的慢性咳嗽患者,表明气道高反应是导致慢性咳嗽的重要因素。研究发现，导致气道反应性增高的可能机制是上皮屏障功能降低或丧失，上皮纤毛功能受损，组织渗透性增加，使变应原或其他致病因子和激动剂容易到达气道平滑肌、血管及神经，气道敏感性增加。也有报道，气道上皮释放的胰蛋白酶可通过激活上皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞上的由蛋白酶激活的受体(proteaseactivated receptors，PARs)促使环氧合酶代谢产物PGE2释放，从而抑制气道收缩[12]。实验表明，在上皮完整的体外灌注气管，管腔内应用乙酰甲胆碱引起气管收缩反应的剂量比管腔外应用引起同样效果的剂量小150倍。当用化学去污剂CHAPS拨除内膜后，管腔内应用乙酰甲胆碱剂量增加，而管腔外应用乙酰甲胆碱反应无变化，管腔内外不同反应消失[9]，提示上皮参与气管的收缩机制。任雁宏[13]等研究已证明，臭氧应激损伤气道上皮后，动物呼吸系统失去支气管上皮细胞(BECs)的保护作用，对外界刺激反应性增高，经过测定气道阻力、肺泡灌洗液中细胞计数与分类、总蛋白含量、白细胞介素1(IL1)水平，证实了气道高反应性的存在。

　　4 神经因素

　　气道的植物神经控制复杂，包括肾上腺素能神经、胆碱能神经以及非肾上腺素能非胆碱能神经，人体内不同作用的神经受体功能处于一种动态平衡状态。近年来，随着呼吸道广泛存在神经肽网的发现，感染引起的神经受体失衡机制在气道高反应性产生中的作用日趋重视。研究[14]认为，感染后咳嗽的发病机制与神经源性气道炎症关系密切，其中最主要的是以速激肽(SP、CGRP、BK)增高介导的气道慢性神经源性炎症，并指出神经肽受体拮抗剂是治疗慢性咳嗽又一途径。

　　4.1 β肾上腺素能受体功能的异常 人的气道平滑肌有肾上腺素能α及β受体，前者量少，后者在肺内分布却很广泛，呼吸道病毒感染时，各种炎性细胞(如T淋巴细胞、中性粒细胞、肺泡巨噬细胞)对β受体激动剂的反应性降低。有实验证明[15]，呼吸道病毒感染的小鼠整个肺泡膜对β受体刺激的反应性亦降低。感染导致β受体功能降低的机制目前仍不十分清楚，可能与β受体密度改变、受体与腺苷酸环化酶之间的耦联机制的改变以及腺苷酸环化酶活性减弱等有关。

　　4.2 M胆碱能受体功能的改变 气道平滑肌主要由副交感神经的迷走神经纤维支配。迷走神经的作用是通过神经纤维释放神经介质乙酰胆碱(ACh)作用于相应的受体而形成的。病毒性感冒可使气道阻力增加，原因可能是病毒感染使气道上皮损伤，迷走神经纤维暴露，胆碱能受体致敏所致。

　　4.3 非肾上腺素能非胆碱能神经功能的影响 除经典的肾上腺素能神经和胆碱能神经外，呼吸道中还存在非肾上腺素能非胆碱能神经(NANC)及其神经递质。非肾上腺素能神经(iNANC)是目前已认识的人类气道平滑肌上唯一的抑制性神经，其神经递质主要为血管活性肠肽(VIP)。VIP具有扩张血管、舒张气道平滑肌、减少炎性介质的释放、调节气道黏液分泌作用，非胆碱能神经(eNANC)解剖上相当于感觉神经纤维，在各种刺激因子下，通过轴索反射释放感觉神经肽，如P物质(SP)、神经激肽(NKA)、降钙素基因相关肽(CGRP)等，导致血管扩张和通透性增加、炎性渗出、支气管收缩等， eNANC系统兴奋释放感觉神经肽也是气道高反应性产生的原因之一。

　　综上所述，感染后咳嗽是由感染引起的气道炎症伴或不伴短暂性气道高反应所致。目前尚无特异性治疗方法，主要以对症治疗为主，常首选抗组胺和中枢镇咳药物，其次吸入或口服激素抗炎治疗。但这种治疗方法只对部分患者有效，并可能出现思睡、口干、食欲减退、恶心、便秘等副反应，停药后咳嗽容易复发。文献报导中医药对本病有较好的效果[1618]，但有关中药如何影响本病相关发病机制的研究较少。开展中药对本病作用机制的研究有利于中医药的进一步推广，将为临床中医药治疗本病提供可信临床依据。

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