不同剂量普米克令舒对慢性阻塞性肺疾病急性加重期的疗效观察

　　作者：曹淑芳,邓青南,谭瑞星　　作者单位：广州军区广州总医院老年呼吸科，广东 广州 510010

　　【摘要】目的 探讨不同剂量普米克令舒联合支气管扩张剂雾化吸入治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的临床疗效。方法 中重度AECOPD患者60例，随机分为三组。对照组给予喘乐宁5 mg与爱全乐500 μg雾化吸入，普1组与普2组分别联用普米克令舒1 mg和2 mg，均为1次/8 h，连续治疗观察10 d。结果 普2组症状体征改善有效率90.0%，高于对照组68.4% (P<0.01)及普1组80.9%(P<0.05))。治疗后第5天，对照组、普1组、普2组 FEV1分别增加10.1%、15.7%、23.6%，治疗10d后分别增加22.7%、29.5%、32.8%，普2组增加高于普1组(P<0.05)和对照组(P<0.01)。普2组患者的SaO2在治疗48 h较治疗前有显著增加(P<0.05)，而普1组及对照组72 h后SaO2才有明显增加。治疗5 d后普1组疗效优于对照组(P<0.05)。结论 联合雾化吸入普米克令舒及支气管扩张剂可明显改善 AECOPD 患者肺功能。普米克令舒2 mg较1 mg疗效更快更好。

　　【关键词】 普米克令舒;慢性阻塞性肺疾病急性加重期; 雾化吸入

　　因吸入激素治疗副作用少，近几年来采用雾化吸入普米克令舒治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者，取得了较好的疗效，对于无呼吸性酸中毒的患者可代替全身用激素治疗〔1〕。但是关于普米克令舒在AECOPD的最佳用量以及最佳疗程尚未达成共识，目前报道的日用量是2～8 mg不等〔1，2〕。本文目的是观察不同剂量普米克令舒(每日3 mg与6 mg)联合沙丁胺醇(喘乐宁)、溴化异丙托品(爱全乐)雾化吸入治疗AECOPD的临床疗效及全身影响。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象

　　选择我院2004年1月至2007年6月住院的中重度AECOPD患者60例，其病史、体征、心电图、胸部X线及肺功能检查均符合慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治指南〔3〕，同时又有痰量增多、咳脓性痰、呼吸困难、伴或不伴发热等AECOPD的特点。排除合并有支气管哮喘、Ⅱ型呼吸衰竭、慢性心力衰竭、肺炎的患者，两个月内未用过全身糖皮质激素治疗。将受试者随机分为三组，其中对照组平均年龄(78±9)岁，普1组平均年龄(79±5)岁，普2组平均年龄(81±6)岁。均是老年男性，肺功能、年龄、病程、吸烟史、性别等一般资料差异无显著性(P>0.05)。

　　1.2 给药方法

　　三组患者均给予常规吸氧、抗感染、口服茶碱等治疗。对照组用沙丁胺醇5 mg与溴化异丙托品500 μg的常用标准支气管扩张剂雾化吸入，普1组联用普米克令舒1 mg，普2组联用普米克令舒2 mg，3次/d，连续观察10 d。雾化吸入采用 Starnberg Germany公司生产的PARIBOY射流雾化机，或氧流量6～8 L/min的氧气驱动，专用雾化喷嘴。

　　1.3 观察指标

　　治疗前及治疗后第5天、第10天进行疗效评价：①症状体征分级及积分标准〔4〕，在咳嗽、咳痰、气喘、肺部干啰音4项的基础上，增加胸闷1项，总分为15分，并据此进行疗效判断。②对能配合者在治疗前及治疗后第5天、第10天行肺功能测定，主要监测指标为第一秒用力呼气容积(FEV1)、第一秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)与用力肺活量(FVC)。每天上午停止吸氧30 min以上后查指尖动脉血氧饱和度(SaO2)。③治疗前及第5天、第10天查空腹指尖血糖，痰涂片查真菌。

　　1.4 统计学处理

　　数据采用t检验，率的比较用χ2检验。

　　2 结 果

　　2.1 临床疗效对比

　　治疗后第5天、第10天两组普米克令舒治疗的病人咳嗽、咯痰、呼吸困难、肺部哮鸣音及湿啰音减少程度优于对照组，症状体征评分下降明显(P<0.01，P<0.05)。第5天及第10天临床评价显示，因COPD病情加重需要升级治疗者在对照组为4例，另有2例需要延长治疗时间;在普1组及普2组有2例需要升级治疗，普1组还有2例需要延长治疗时间;普2组总体有效率高，与对照组比较差异显著(P<0.01)，与普1组比较在改善症状及体征方面起效快，显效例数多，但总体效率无统计学差异，可能与病例数少有关。

　　2.2 治疗前后肺功能对比

　　治疗5 d后，对照组、普1和普2组病人肺功能较治疗前均有增加，FEV1分别增加10.1%，15.7%，23.6%，治疗10 d后三组FEV1分别增加22.7%，29.5%，32.8%，普1组及普2组与对照组比较差异显著(P<0.05及P<0.01)，普2组较普1组增加更明显(P<0.05)。FVC的改变规律与FEV1的增加呈相同的趋势，显示联用普米克令舒治疗后肺功能较快改善，且每次2 mg优于1 mg。

　　2.3 治疗前后SaO2结果对比

　　各组患者治疗后SaO2逐渐改善，普2组在48 h、普1组及对照组在72 h显示出与基础值有显著差异(P<0.05)。直至观察终点，普2组的SaO2增加较普1组及对照组更显著(P<0.05及P<0.01)。5 d后普1组较对照组显示出更好的疗效(P<0.05)。

　　2.4 副作用

　　吸入激素对血糖及电解质无明显影响，三组均无新发糖尿病或原有糖尿病加重的患者。普2组有2例咽喉不适，1例咽部轻度霉菌感染，用5%碳酸氢钠加制霉菌素含漱后两天好转，2例痰涂片阳性;普1组与对照组各1例痰涂片霉菌菌丝阳性，均给予5%碳酸氢钠含漱、停用抗菌素后复查，结果转阴。

　　3 讨 论

　　吸入糖皮质激素(ICS)对AECOPD的治疗是近年来新的进展，雾化吸入较全身用药安全性好，药物不良反应小，避免由于全身用药产生的下丘脑垂体肾上腺皮质轴的抑制，且能达到直接进入呼吸道与细胞内糖皮质激素整体结合，形成有活性的受体类固醇复合物，抑制细胞因子形成，干扰碳四烯酸代谢，抑制白三烯和前列腺素类介质的合成和释放，促进炎性细胞凋亡、降低气道高反应性，减轻肺毛细血管渗漏、减轻气道水肿。因普米克令舒雾化吸入可在3 h左右快速起效，用于COPD及哮喘急性加重期有肯定的疗效。本组临床观察发现联用普米克较单用支气管扩张剂能更显著提高FVC、FEV1，更好改善呼吸困难症状体征，且每天6 mg较每天3 mg组显示出更好的疗效。

　　由于ICS给药方式的特殊性和作用机制的复杂性，量效关系呈非直线关系，而且不同的种类及不同的吸入方式ICS，不同的研究结果均有较大的差异。一般认为小～中等剂量的ICS量效关系较明显，疗效随剂量增加而增加。但大剂量ICS的量效关系则是一条非常平坦的曲线，多数研究显示剂量需相差4倍以上才显示出有统计学意义的临床疗效差异;虽然ICS剂量的增加很大，疗效增加却非常有限，不良反应却会明显地增加〔5，6〕。在最近一项为期12 w的12岁以上青少年及成人中重度哮喘患者普米克令舒量效关系研究结果显示，从每日0.5 mg组至每日4 mg组，无论是FEV1、FVC改善程度、无症状及不需要用快速缓解药物的时间、日夜症状评分，均未见加重;每日2 mg组血中普米克令舒浓度与每天DPI 800 μg相似〔7〕。目前认为糖皮质激素发挥作用是通过细胞内受体的基因组机制和细胞膜的非基因组机制。非基因组机制主要是通过膜受体或无需受体的介导，糖皮质激素通过代谢和直接嵌入方式在用药后数小时内对细胞膜产生理化作用，以及通过去甲肾上腺素能的神经传递机制在数分钟内使气道血流量下降，从而起到抗炎作用。引发快速效应往往需要的激素浓度较高，并且与激素浓度之间存在剂量关系。因此建议有条件的AECOPD患者，每天6 mg普米克令舒联合沙丁胺醇、溴化异丙托品雾化吸入治疗，可以取得更好效果。有些较重的病人甚至可以用到8 mg，分4次应用。由于本组病例数少，尚需要大规模的临床研究。

　　【参考文献】

　　1 Maltais F,Ostinelli J，Bourbeau J,et al.Comparison of nebulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease:a randomized controlled trial〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2002;165(5):698703.

　　2 陈爱信.普米克令舒雾化吸入在慢性阻塞性肺疾病患者中的应用〔J〕.浙江临床医学，2006;8(5):4601.

　　3 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南〔J〕.中华结核和呼吸杂志，2002;25(8):453.

　　4 姚 亮，宋文宝，杨佩兰.健脾活血补肾法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期40例疗效观察〔J〕.江西中医药，2004;35(12)：178.

　　5 Busse WW，Chervinsky P，Condemi J,et al.Budesonide delivered by Turbuhaler is effective in a dosedependent fashion when used in the treatment of adult patients with chronic asthma〔J〕.J Allergy Clin Immunol，1998;101：45763.

　　6 Andersson N,Kallen A,Thorsson L.A randomized controlled assessment of the effects of different dosing regimens of budesonide on the HPAaxis in healthy subjects〔J〕.Br J Clin Pharmacol，2001;51(4)：3258.

　　7 Murphy K，Noonan M，Silkoff PE,et al.A 12week，multicenter，randomized，partially blinded，activecontrolled，parallelgroup study of budesonide inhalation suspension in adolescents and adults with moderate to severe persistent asthma previously receiving inhaled corticosteroids with a metereddose or dry powder inhaler〔J〕.Clin Ther，2007;29(6)：101326.