恶性胸腔积液治疗的进展

　　作者：张骅,张民,徐鹏,刘琨,李泽　　作者单位：襄樊市第一人民医院呼吸内科，湖北 襄樊 441000

　　【关键词】 胸腔积液;肿瘤;治疗

　　恶性胸腔积液(MPE)是晚期恶性肿瘤的常见并发症。一般认为MPE约占整个胸腔积液的25%,据估计其中75%的MPE为肺癌和乳腺癌所致,25%则由其他肿瘤性疾病所致〔1〕。MPE的存在常表示肿瘤已经扩散,为手术不能治愈的晚期疾病标志。本文就MPE近年来在治疗方面的现状及进展综述如下。

　　1 局部治疗

　　1.1 单纯胸腔穿刺和置管引流 充分引流胸液是有效治疗MPE的前提。单纯胸腔穿刺和插管引流的主要目的是暂时缓解呼吸困难和在药物注入前将胸液引流。中心静脉导管微创置管引流操作简易，创伤小，可持续缓慢引流，减少肺水肿等并发症;必要时可持续负压吸引，促进肺膨胀，使胸膜充分接触，黏连更加完全;可长期留置，故尤适合于门诊患者。但此法疗效有限，管腔较细易堵塞，且反复引流导致大量蛋白丢失，导致全身情况恶化，并增加气胸、胸腔感染和形成多房性积液的危险。

　　1.2 胸腔内局部注药

　　1.2.1 化疗药物 胸腔内给药胸膜黏连术是有效方法之一〔1〕。腔内化疗正是通过刺激胸膜造成化学性胸膜炎致胸膜黏连以及在腔内直接杀灭肿瘤细胞而达到治疗目的。腔内化疗一般选用可重复使用、局部刺激小、抗肿瘤活性好及腔内注药后曲线下面积(AUC)明显比其血浆AUC高的药物。目前使用较多的有顺铂、氟脲嘧啶、氮芥、噻替派、阿霉素、VP16 及博莱霉素(BLM)、吉西他滨、长春瑞滨等〔2〕。第三代铂类奥沙利铂(LOHP)的应用是一种新的选择。如病人的情况许可，也可采用胸腔和静脉双路化疗。腔内化疗可能会引起胸膜的广泛纤维化和黏连，还可能会造成部分患者对化疗药物产生多药耐药性。为此目前国内外均在尝试化疗药物与其他治疗手段特别是生物免疫治疗及热疗联合应用而达到高效低毒的治疗效果〔3〕。

　　1.2.2 生物免疫治疗 腔内注入生物调节剂,不需肝脏活化,不易透过胸腔屏障。因此,局部药物浓度高,且清除率低,使腔内药物能较长时间与肿瘤接触,通过细胞膜渗入细胞内杀伤肿瘤细胞,并发挥协同的抗癌作用〔4〕。(1)细胞因子类。①白细胞介素2(IL2)。IL2是T细胞分泌的一种淋巴因子,可促进细胞毒性T细胞、NK细胞和LAK细胞增殖,发挥抗肿瘤作用。同时,IL2注入胸膜腔还可以产生非特异性炎症,使胸膜增厚黏连,减少积液渗出〔5〕。文献报道IL2胸腔应用临床有效率在90%左右〔6〕。不良反应主要为寒颤、发热、水钠潴留及流感样症状。②肿瘤坏死因子(TNF)、新型重组人肿瘤坏死因子(rhTNFNC)、重组改构人肿瘤坏死因子(rmhTNF)。rhTNFNC为一种新型生物制剂,是TNF衍生物，在体内外均能杀死肿瘤细胞或抑制其增殖。其机制包括直接杀伤作用、对机体免疫功能的调节作用、损伤血管内皮细胞使肿瘤发生缺血坏死。疗效较野生型明显提高,副作用减低,并且进行胸腔内使用,毒副作用更轻〔7〕。不良反应主要有主要有一过性寒战、发热、轻度胸痛，均能耐受。③干扰素(INF)。IFN是一种较强的免疫调节剂,可对肿瘤产生细胞毒作用,抑制肿瘤细胞的生长，促进NK细胞的杀伤活性和依赖抗体的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)效应。(2)免疫活性细胞的过继性免疫治疗，能够清除手术及放化疗后体内微小残留病灶，甚至使部分晚期、难治性恶性肿瘤得到缓解。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的特异性及细胞杀伤活性等已得到临床证实。Inoue等发现癌性积液中含有丰富的TIL,经体外培养、激活后对自体肿瘤细胞有很强的细胞毒活性〔8〕。 郝建峰等用抗CD3单克隆抗体和IL2联合诱导、活化恶性积液中的TIL,使其扩增倍数和杀伤活性更强;并且在治疗时亦加入一定剂量的IL2联合输注,收到较好效果〔9〕。 TIL可多途径回输，通常认为静脉输注最佳，无论采取何种途径，TIL都可移动到肿瘤部位，并在输注后聚集在肿瘤部位数天〔10〕。(3)生物反应调节剂。① 短小棒状杆菌(CP)。CP是厌氧的革兰氏阳性杆菌，有显著的免疫刺激作用，促使MPE中的淋巴细胞生成，释放单核细胞活化因子，激活吞噬细胞，增强其对肿瘤细胞的杀伤作用。胸腔内注入CP，通过刺激胸膜组织中大量的巨噬细胞，产生化学炎性反应而使胸膜快速黏连纤维化，有效率可达 84%～90%〔11〕。②胞必佳(NCWS)， 又名红色诺卡氏菌细胞支架,主要成分是枝菌酸多糖及黏肽的复合物,具有增强巨噬细胞、T细胞、NK细胞的活性,诱导体内产生内源性干扰素、LAK细胞和TNF等,同时也可产生化学性炎症,使胸膜黏连,胸膜腔闭塞,减少渗出。③高聚金葡素(HASL)，是一种新型的抗癌生物制剂,该药具有广泛的药理活性,杀伤肿瘤细胞而不损伤正常细胞,并能修复损伤的细胞,能增强NK细胞、T细胞及LAK细胞的活性,显著提高机体的抵抗力,可直接杀灭MPE中的肿瘤细胞〔12〕。毒副作用主要表现为发热及胸痛，对症治疗可缓解，患者易耐受，对肝肾功能无损害，无骨髓抑制〔13〕。④A群链球菌提取物，为B溶血性链球菌经青霉素处理制成的干粉针剂,是一组唯一经FDA认证的有强大免疫调节功能的微生物蛋白，代表药物OK432(国外)，沙培林、力尔凡(国内)等。可能通过：刺激胸膜产生无菌性炎症,诱发胸膜的黏连、或硬化,抑制胸水的储留;由于对淋巴系统的亲和力,加速淋巴管的引流作用;具有直接的细胞毒性及抑制肿瘤细胞的活性,可抑制肿瘤细胞DNA和RNA合成;激活淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等细胞毒性细胞〔14〕。做为一种新型的免疫调节剂,具有较好的非特异性抗肿瘤免疫治疗作用,及直接杀伤肿瘤细胞作用。文献报道沙培林治疗恶性胸液疗效为90%左右〔15〕。

　　其他还有重组人血管内皮抑制素注射液(商品名恩度)、假单胞菌注射液(PVI)、淋巴因子活化杀伤细胞(LAK)、α甘露聚糖肽、卡介菌多糖核酸、胸腺肽等。

　　1.2.3 中医中药 目前中医治疗MPE的文献中大多采用攻邪逐水法，也有医家根据癌症患者“本虚标实”的病机特点，本着扶正培本与利水逐饮相结合的思路，因人制宜，分期论治，临床取得较好疗效。在给药途径上常采用中药口服给药，多作为胸腔内局部化疗的辅助治疗。也有学者采用中药外敷与腔内治疗相结合，患者容易接受，其机制可能是通过改善因肿瘤本身或转移灶引起的有关血管和淋巴管的压迫情况，使引流通畅，而利于胸腔积液的吸收〔16〕。抗癌中药注射剂包括康莱特注射液、鸦胆子乳注射液、香菇多糖注射液、榄香烯乳注射液、艾迪注射液、岩舒注射液、复方丹参注射液、得力生注射液等。

　　1.2.4 其他 纤溶酶原激活物：尿激酶胸腔注射治疗老年多房性、包裹性胸腔积液〔17〕。放射性同位素制剂如32P胶体：应用深静脉导管进行32P胶体胸腔灌注治疗MPE〔18〕。32P释放的为纯B射线,可对渗出液内的游离癌细胞和散播在浆膜表面的肿瘤结节进行照射,直接杀死癌细胞,还可使内皮下层纤维化,局部血管和淋巴管闭塞,以及浆膜脏层和壁层黏合而使渗出液减少〔19，20〕。还有198AU等放射性同位素制剂、放射治疗等方法。还有凝血酶、无水酒精、自体血、活性炭、母牛分支杆菌、亚砷酸等。

　　1.3 胸膜固定术

　　1.3.1 滑石粉 经胸腔镜喷洒滑石粉胸膜固定术被认为是治疗MPE及顽固性良性胸腔积液最令人鼓舞的有效方法〔21〕。副作用〔22〕有胸痛、发热、低血压、心动过速、低氧血症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、呼吸衰竭。

　　1.3.2 四环素及其衍生物和其他 因四环素针剂已停产，四环素衍生物强力霉素或米诺四环素被推荐替代四环素治疗MPE，疗效优于四环素。其他药物如红霉素和碘化聚乙烯吡咯酮和 TGFβ2。

　　2 手术治疗

　　2.1 传统外科手术 包括胸膜腔腹腔分流术(PPS);胸膜剥离切除术和胸膜肺切除术。

　　2.2 胸腔镜手术 直接观察胸膜腔病变，对可疑病灶在直视下多部位活检，提高对MPE病因的诊断。引流胸腔积液，减轻患者胸腔压迫症状，胸腔内给药、微创下行胸膜剥除术、胸膜固定术。

　　3 其他疗法

　　热疗被称为当前医学界继手术、放疗和化疗之后兴起的第4种治疗癌症的手段。肿瘤细胞具有热敏感性,与正常组织具有不同的温度耐受,有研究表明〔23〕,肿瘤细胞在43℃持续1 h,出现不可逆损害,而对正常组织无任何影响,同时加热后肿瘤内的血流更为减弱可使肿瘤组织内环境改变、缺氧、pH值下降、营养不足,从而损伤肿瘤癌细胞。机械循环、热疗、低渗灌注胸腔。如采用热蒸馏水胸腔灌注治疗MPE〔24〕。全身治疗包括化疗，生物治疗和中医药治疗等。全身化疗对小细胞未分化癌所致的胸水效果较好，但对非小细胞肺癌MPE，单纯的全身治疗往往达不到消除胸腔积液的效果，需要辅以局部治疗以缓解症状，有时后者更为重要。

　　4 发展中的新技术〔25，26〕

　　基因治疗：因涉及到基因转染等问题，其安全性值得考虑，而有效性也需进一步评价。如治疗间皮瘤致MPE者，胸腔内应用含有单纯疱疹病毒胸腺核苷活化基因(HSK tk)的复制缺失重组腺病毒(rAd)，以使间皮瘤细胞表达胸腺核苷活化基因，再应用ganciclovir(一种无细胞毒性的抗病毒药物)来杀灭间皮瘤细胞。

　　综上所述，目前MPE的治疗已发展成多模式多学科的综合治疗，有效率不断提高，毒副反应不断减轻，生存质量得到提高，且综合治疗优于单一治疗，联合用药优于单一用药。中、西医结合是目前MPE治疗发展的趋势。目前国内外尚无统一的 MPE治疗规范，缺少大规模多中心前瞻性的临床实验研究及更多的循证医学证据，随着对胸膜炎症及胸腔积液形成机制的进一步认识有可能带来 MPE靶向治疗新的进展。

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