重症肺炎需机械通气患者的液体负平衡

　　作者：金燕,缑东元,朱涛,黄卫东　　作者单位：

　　【摘要】分析重症肺炎需机械通气患者液体平衡的原因、特点，以便更好地指导治疗并帮助判断预后。 方法　对入选64例重症肺炎需要机械通气的患者进行前瞻性研究。按7d内液体平衡程度将患者分为负平衡组和正平衡组，把基础疾病、年龄≥65岁、APACHEII≥20和血肌酐≥2.0mg/dl等作为影响因素进行比较，比较两组临床肺部感染评分(CPIS)、血清降钙素原(PCT)、抗生素治疗有效率、2周内撤机成功率及预后。结果　负平衡组和正平衡组的生存率分别为77.78%(28/36)、21.42%(6/28)，两者之间的差异有统计学意义(χ2=20.08，P<0.05)。负平衡组恶性肿瘤、近期激素治疗、年龄≥65岁、APACHEII≥20、抗生素治疗有效数、2周内撤机成功数与正平衡组比较，差异均有统计学意义(χ2分别=4.53、4.30、4.13、6.02，P均<0.05)。CPIS比较：负平衡组D1、D3、D5、D7的CPIS分别为7.49±1.13、5.97±1.00、5.21±1.60、3.89±1.53，正平衡组D1、D3、D5、D7的CPIS分别为7.61±1.10、7.67±0.86、7.87±1.40、7.90±1.52;两组比较，差异有统计学意义(F=176.49，P<0.05)。PCT比较：负平衡组D1、D3、D5、D7的PCT≥2ng/ml例数分别为32、12、5、4，正平衡组D1、D3、D5、D7的PCT≥2ng/ml例数分别为25、23、22、20，两组比较，差异有统计学意义(χ2=17.77，P<0.05)。结论　1周内液体负平衡的出现提示感染得到有效控制，可能是良好预后的预测指标之一;持续的液体正平衡提示感染持续存在，预后不良。

　　【关键词】 重症肺炎,机械通气,液体平衡,脓毒症

　　Abstract Objective To investigate the mechanism and manifestations of fluid balance in mechanical ventilated patients with severe pneumonia. Methods Patients were observed continuously in a perspective study. 64 invasive ventilated patients with severe pneumonia were enrolled, divided to two groups according to the fluid balance during seven days. A number of demographic and physiologic variables were extracted from the medical records. Past medical history, age, admission APACHEII and serum creatinine were analyzed as influencing factors. We monitored the fluid balance and studied the relationship between fluid balance and CPIS, PCT, adequate antibiotic therapy, successful weaning from ventilation and outcome. Results 28 of 36 patients who achieved a negative fluid balance during the first 7 days of treatment survived，only 6 of 28 patients who failed to achieve a negative fluid balance survived(χ2=20.08，P<0.05). Significant differences were found in the numbers of malignant tumor , prior glucocor

　　ticoid treatment, adequate antibiotic therapy and weaning from ventilation between the two groups(χ2=4.53、4.30、4.13、6.02，P<0.05). CPIS of negative fluid balance group was respectively 7.49±1.13, 5.97±1.00, 5.21±1.60, 3.89±1.53 on D1, D3, D5, D7 , and that of positive fluid balance group was respectively 7.61±1.10, 7.67±0.86, 7.87±1.40, 7.90±1.52. Significant difference was found in CPIS in the two groups( F=176.49，P<0.05). Numbers of PCT>2ng/ml of negative fluid balance group was respectively 32, 12, 5, 4 on D1, D3, D5, D7 , and that of positive fluid balance group was respectively 25, 23, 22, 20. Significant difference was found in numbers of PCT>2ng/ml in the two groups( χ2=17.77，P<0.05). Conclusions The negative fluid 重症肺炎是临床常见的急重症，病情进展快，死亡率高。对重症肺炎的救治早期为维持血压和组织灌注需要输注大量晶体和胶体溶液，导致过多的液体聚集在组织间隙，在恢复期常自发的出现一过性多尿和液体负平衡。近来研究发现液体负平衡对脓毒症的治疗和预后有指导意义。现将近2年收住重症监护病房(intensive care unit, ICU)的有病原学结果的重症肺炎患者的治疗报道如下，探讨自发性多尿导致液体负平衡现象的原因、特点及临床治疗对策。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料　选择2006年1月至2007年10月收住浙江大学医学院附属邵逸夫医院ICU、年龄不小于18周岁重症肺炎患者共64例，其中男性37例，女性27例，平均年龄(53.8±29.57)岁。重症肺炎诊断按2001年美国胸科学会在新修订指南中的标准。所有患者在进入ICU之后立即开通深静脉通道及有创动脉血压监测，迅速进行液体复苏并配合血管活性药物维持最低有效血压，1周内开始有创机械通气，经验性抗生素治疗，并在救治过程中获得病原学结果。排除标准：排除患病前与诊断后1周内血液透析的患者，心肌梗死、急性冠脉综合征、心源性休克的患者，1周内死亡的患者。临终状态自动出院的患者视为死亡。

　　1.2　方法　用统一设计的病例观察表记录入选患者的临床资料，包括性别、年龄、既往慢性病史、临床诊断后24h内急性生理学与慢性健康状况评分II(acute physiology and chronic health evaluation II, APACHE II)、液体出入量(液体入量包括静脉输入液体量和口服或经胃管管饲液体量;液体出量包括尿量、胃肠引流液和粪便量)、速尿使用情况(每人每次20mg为1例次);记录诊断当天和第3、5、7天(分别为D1、D3、D5、D7)的体温、血白细胞计数、气道分泌物、动脉血氧分压和吸入氧浓度之比(PaO2/FiO2)、胸部X线片及血清降钙素原(procalcitonin，PCT)。连续动态观察7d，并随访30d以上，记录机械通气和撤机时间、转归(存活和死亡)。

　　按7d内液体平衡程度将患者分为负平衡组(24h内液体出量大于入量)和正平衡组(24h内液体出量小于入量)，把年龄≥65岁，APACHE II≥20和血肌酐≥2.0mg/dl等作为影响因素进行分析;分别比较两组不同观察日的CPIS、PCT;比较两组抗生素治疗有效率、2周内撤机成功率及最终转归。

　　1.3　PCT检测方法　使用半定量的免疫色谱监测法。检测步骤参照说明书。PCT测量结果分为4级：正常为<0.5μg/L;轻度升高为≥0.5μg/L;明显升高为≥2.0μg/L;显著升高为≥10.0μg/L。本次研究中PCT分为≥2.0μg/L和<2.0μg/L。

　　1.4　诊断和评价标准

　　1.4.1　美国胸科学会(American Thoracic Society, ATS)在2001年在新修订指南中对重症肺炎的诊断标准：主要诊断标准：①需要机械通气;②入院48h内肺部病变扩大>50%;③少尿(每日<400ml)或非慢性肾衰患者血清肌酐>177mmol/L(2mg/dl)。次要标准：①呼吸频率>30bpm;PaO2 / FiO2<250;③病变累及双肺或多肺叶;④收缩压<12kPa(90mmHg);⑤舒张压<8kPa(60mmHg)，符合1条主要标准或2条次要标准即可诊断为重症肺炎。此外，患者经人工气道吸痰或纤维支气管镜吸出分泌物、肺泡灌洗液培养3次中2次有相同病原菌生长或血培养有病原菌生长。

　　1.4.2　简化的临床肺部感染评分系统(simplified clinical pulmonary infection score， CPIS)

　　1.4.3　抗生素治疗有效指按培养和药敏结果，在诊断肺炎后初始治疗中至少有1种抗生素治疗能覆盖培养出的所有病原菌，且对病原菌敏感。

　　1.4.4　撤机成功　按2005年4月第6届《关于机械通气撤离的共识国际会议》提出的共识[2]，撤机成功指拔管后48h内无需机械通气。拔管后以无创形式进行机械通气支持，称为渐进撤机，直至患者脱离无创通气,方可认为撤机成功。

　　1.5　统计学方法　采用SPSS13.0统计软件对数据进行分析处理。首先采用单样本Kolmogorov-Smirnow检验进行数据的正态性检验，符合正态分布的计量数据采用均数±标准差(■)表示，两组间比较采用t 检验;不同观察日CPIS比较采用重复测量方差分析。计数资料用例数、百分比表示，使用χ2检验。设P<0.05为差异具有统计学意义。

　　2　结果

　　2.1　出现液体负平衡(诊断后7d内的任何一天)的患者共36例，尿量达2 000～6 000ml/d，平均(3 560±1 830)ml/d，液体负平衡量为300～3 500ml/d，平均(2350±1060)ml/d，生存率达77.78%(28/36);其中第3天首次出现负平衡5例，第4天9例，第5天11例，第6天7例，第7天4例。同期内未出现自发性多尿及液体负平衡的患者共28例，生存率21.42%(6/28)。两组生存率比较，差异有统计学意义(χ2=20.08，P<0.05)。

　　2.2　基础疾病等因素及预后的比较见表2

　　由表2所见，正平衡组恶性肿瘤、近期激素治疗、年龄≥65岁和APACHEII≥20的比例与负平衡组比较，差异均有统计学意义(χ2分别=4.53、4.30、4.13和6.02，P均<0.05)，正平衡组均高于负平衡组。部分患者有两种或两种以上的基础疾病。正平衡组使用利尿剂情况与负平衡组比较，差异无统计学意义(χ2=0.17，P>0.05)。负平衡组抗生素治疗有效数、2周内撤机成功率以及存活数与正平衡组比较，差异均有统计学意义(χ2分别=14.92、16.82、20.08， P均<0.05)，负平衡组显著优于正平衡组。

　　2.3　两组CPIS的比较见表3

　　由表3可见，在D1观察日两组CPIS比较，差异无统计学意义(t=1.16，P>0.05)。不同液体平衡组的CPIS间的差别有统计学意义(F=176.47，P<0.05)。在负平衡组内，不同时间的CPIS间的差别有统计学意义(F=476.79，P<0.05)，从D3起CPIS开始下降;而在正平衡组，不同时间的CPIS间的差别无统计学意义(F=0.18，P>0.05)，CPIS持续偏高。液体平衡与时间交互作用有统计学意义(F=265.33，P<0.05)。

　　2.4　两组血清PCT结果比较见表4。

　　由表4所见，1周内是否出现液体负平衡与PCT>2的例数的改变有关(χ2=17.77，P<0.05)。两组间两两比较：在D1观察日PCT>2ng/ml的例数比较，差异无统计学意义(χ2=0.00，P>0.05);在D3、D5、D7观察日，两组PCT>2ng/ml的例数比较，差异均有统计学意义(χ2分别=15.14、27.03和24.46，P均<0.05)。组内比较：在D3、D5、D7观察日，负平衡组PCT>2ng/ml的例数与D1比较，差异均有统计学意义(χ2分别=23.38、27.58和30.38，P均<0.05);在正平衡组，PCT>2ng/ml的例数与D1比较，差异均无统计学意义(χ2分别=0.58、1.19和2.83，P均>0.05)。

　　3　讨论

　　重症肺炎是属于脓毒症的一种疾病，所有患者都存在全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，绝大多数存在重度脓毒症或脓毒性休克，是一类进展快、死亡率高的疾病。在救治过程中，本次研究中所有病例都存在不同程度的全身水肿，其机制可能与感染导致的SIRS [3，4]和毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome，CLS)有关。

　　脓毒症时，在内毒素及炎症介质的作用下[3]，毛细血管前括约肌和毛细血管床扩张，并出现内皮细胞的广泛损伤，引起血管通透性增加、毛细血管渗漏，血浆中白蛋白等大分子物质漏出毛细血管，渗漏到组织间隙，其结果是血管内胶体渗透压下降，而组织间胶体渗透压增加，血管外液增多，组织水肿，但有效循环血容量不足，称为CLS。脓毒症引起的CLS可以分为两期[4]。第一期，即毛细血管渗漏期，此期治疗原则是液体复苏和原发病治疗。脓毒症及脓毒性休克国际指南推荐的早期目标治疗[5](early goal-directed therapy)以输注晶、胶体及适当使用血管活性药改善低灌注，显示可以改善脓毒性休克患者的生存率;然而，由于毛细血管渗漏，在复苏时过多的液体就会聚集在组织间隙，加重水肿。重症肺炎因感染本身引起呼吸衰竭，液体聚集加重了肺间质渗出，导致气体交换障碍进一步恶化，若感染未得到有效的控制，炎症持续存在，临床表现为顽固的低氧血症。第二期即毛细血管恢复期，此期毛细血管通透性增高现象逐步纠正，大分子、血浆回渗到血管内，血容量恢复，并出现自发性利尿。我们推测自发性利尿可能和液体负平衡与感染的有效控制相关。本次研究通过分析液体平衡和CPIS、PCT及撤机情况的相互关系证实了负平衡的出现伴随着呼吸功能的好转、脓毒症的有效控制和全身水肿的逐渐消退;液体负平衡组的生存率显著高于正平衡组，提示7d内出现液体负平衡可能是重症肺炎良好预后的预测指标。

　　Pugin等发明了CPIS，当CPIS得分超过6，诊断肺炎与应用侵入性定量培养方法诊断的肺炎有很好的相关性。Singh等[1]应用改良的CPIS系统，无需病原学结果，已证实的VAP 患者得分较未证实的VAP 患者得分明显升高。国内外的研究还显示了CPIS有助于评价呼吸机相关肺炎患者的预后[6，7]。PCT对系统性细菌感染和脓毒血症具有高度敏感性和特异性，并与炎症的严重程度高度相关，并随着炎症的控制和病情的缓解而降低至正常水平，可作为判断病情与预后以及疗效观察的可靠指标[8]。本次研究将CPIS和PCT作为肺炎和脓毒症的评估指标。1周内首次出现液体负平衡较多集中于第4～6天，并伴随着CPIS的下降，PCT水平降至轻度增高水平或正常范围，而正平衡组未出现类似的表现。CPIS和PCT水平的下降提示肺炎和脓毒血症得到了有效的控制;病原学和药敏结果也进一步证实了负平衡组有效抗生素治疗率高;撤机成功率和存活率均高于正平衡组(P<0.05)。这提示液体负平衡与感染有效控制及炎症反应的逐渐消退有关，此时，机体功能逐渐恢复，血管通透性逐渐改善，复苏早期外渗到组织间隙的液体大量回输到血管内，此时若心、肾功能未严重受损，机体出现自发性利尿，这与毛细血管渗漏综合征从渗漏期进入恢复期的变化一致。正平衡组CPIS和PCT水平持续增高，提示肺炎和脓毒血症未得到了有效的控制，抗生素治疗效果差，与药敏结果符合;炎症持续存在，很少出现自发性利尿，水肿难以消退，可能与毛细血管渗漏综合征停留在渗漏期有关。Alsous等[9]也观察到了这种“液体负平衡现象”，并把它推测为“预后良好的指标”。Vincen等[10]研究亦显示，急性呼吸窘迫综合征和脓毒症持续液体正平衡者，预后不良。Upadya[11]等研究发现液体负平衡是撤机成功的预测因子，与本次研究结果一致。

　　目前尚无资料证明通过使用利尿剂、血液透析等方法人为造成液体负平衡可以改善预后。本次研究中发现利尿剂对患者的体液平衡无显著影响，对尿量少的患者使用利尿剂并不能明显增加负平衡量。老年、多脏器功能不全、恶性肿瘤和长期激素治疗史是重症肺炎的高危因素，与本次研究中这部分患者较少出现负平衡的结果相符，此类患者脓毒症持续存在，很少出现自发性利尿，预后较差。

　　重症肺炎患者经早期复苏和有效的抗感染治疗后，血压升高、脉压差增大，并出现自发性多尿和液体负平衡，此时应注意限制液体入量，加强监测血电解质，如果不注意这种再充盈而过多补液会造成急性高血容量导致心肺功能衰竭，氧合恶化。本次研究中，多数患者经早期复苏后全身水肿程度严重，使用利尿剂反应不佳，但是肺部感染得到有效控制、出现自发性利尿后，未使用利尿剂而出现显著的液体负平衡，此时心率血压平稳;即使适当追加补液，负平衡仍然明显，全身水肿在短期内逐渐消退。

　　本次研究未统计1周内死亡病例的资料，但是观察中发现1周内死亡的病例无1例出现液体负平衡，与本次研究的结果相符。

　　【参考文献】

　　1 Singh N, Rogers P, Atwood CW, et al. Short-course empiric antibiotic therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive cane unit[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 162(2)：505-511.

　　2 Boles JM, Bion J, Connors A, et al. Weaning from me- chanical ventilation[J]. Eur Respir J, 2007, 29(5)：1033- 1056.

　　3 Matsuda N, Hattori Y. Vascular biology in sepsis:patho physiological and therapeutic significance of vascular dysfunction[J]. J Smooth Muscle Res, 2007, 43(4):117-137.

　　4 Marx G. Fluid therapy in sepsis with capillary leakage[J]. EurJ Anaesthesiol, 2003, 20(6)：429-442.

　　5 Dellinger RP, Masur H, Masur H. Surviving Sepsis Campaignguidelines for management of severe sepsis and septic shock [J]. Crit Care Med，2004，32(3)：858-873

　　6 杨国辉, 王广发. 临床肺部感染评分对呼吸机相关肺炎患者预后的评价[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2006, 29(11)：751-754.

　　7 Luna CM, Blanzaco D, Niederman MS, et al. Resolution of ventilator- associated pneumonia：Prospective evaluation of the clinical pulmonary infection score as an early clinical predictor of outcome[J]. Crit Care Med, 2003, 31(3)：676-682.

　　8 Simon L, Gauvin F, Amre DK, et al. Serum procalcitonin and C- reactive protein levels as markers of bacterial infection: asystematic review and meta-analysis[J]. Clin Infect Dis, 2004, 39(2)：206-217.

　　9 Alsous F, Khamiees M, Girolamo A, et al. Negative fluid balance predicts survival in patients with septic shock：a retrospective pilot study[J]. Chest, 2000, 117(6)：1749-1754.

　　10 Vincent JL. Hemodynamic support in septic shock[J]. Intensive Care Med, 2001, 27(Suppl 1)：S80-92.

　　11 Upadya A, Tilluckdharry L, Muralidharan V, et al. Fluid balance and weaning outcomes[J]. Intensive Care Med, 2005, 31(12)：1643-1647.