联合吸入糖皮质激素和β2受体激动剂治疗慢性阻塞性肺疾病

　　作者：周新 作者单位：200080 上海市,上海交通大学附属上海市第一人民医院呼吸科

　　【关键词】 ICS

　　1 ICS在COPD中的应用

　　长期以来关于ICS治疗COPD的疗效一直有所争议。虽然COPD是一种气道炎症性疾病，但是应用ICS治疗的效果远不如治疗哮喘。由于一些临床研究的观察时间、入选对象、用药剂量等不同，结果差异较大[2]。Gartlehner等[3]对ICS治疗COPD的临床研究资料做了荟萃分析，结果表明与安慰剂相比，长期应用ICS治疗COPD可显著减少急性加重的次数，但对死亡率无明显影响。对生活质量、运动耐量、呼吸道症状的改善则意见不一。2006年新版GOLD推荐ICS适用于有呼吸道症状，第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值的百分比(FEV1% )<50%，而且有反复急性加重的COPD患者。

　　2 LABA在COPD中的应用

　　β2受体分布于支气管平滑肌及肺组织内，β2受体激动剂进入气道内与β2受体结合相互作用，借助耦联蛋白，激活腺苷酸活化酶，使三磷酸腺苷(ATP)转化为环磷酸腺苷(cAMP)，cAMP在细胞内浓度增加，使细胞内钙离子浓度下降，从而使支气管平滑肌松弛。β2受体激动剂的作用时间与亲水性和亲脂性特性有关。短效β2受体激动剂(SABA)亲水性强，能很快与细胞膜上的受体结合，起效迅速，但维持作用时间短，为4～6 h。LABA的亲脂性强，容易穿透细胞膜的脂质双分子层进入细胞内，对膜表面β2受体作用小。当LABA进入细胞内后又缓慢地侧向细胞膜弥散达到与受体结合的部位，维持作用时间可达8～12 h。LABA中的福莫特罗具有亲水性和亲脂性的特点，因此它既可直接激活膜表面受体，起到迅速起效的作用，又能够穿透细胞膜，然后逐渐释放起到8～12 h的持续作用。LABA除了支气管舒张作用外，还可抑制气道平滑肌细胞增殖，减少中性粒细胞聚集和激活、抑制炎症介质的释放、刺激黏液纤毛转运，并对气道上皮细胞具有保护作用[4]。Husereau等[5]系统回顾了近年来LABA治疗COPD的数项大规模的临床研究，结果表明LABA可减少患者按需使用吸入解救药物的剂量，改善肺功能，但对生活质量和运动耐量的改善不明显。2006年版GOLD推荐LABA适用于有呼吸道症状，FEV1%<80%的COPD患者。

　　3 联合ICS和LABA治疗COPD的基础研究

　　20世纪90年代联合ICS和LABA治疗哮喘获得了突破性进展，不久就有2种复合制剂(氟替卡松/沙美特罗、布地奈德/福莫特罗)问世。COPD和哮喘都存在着气道炎症，这是2种疾病使用ICS治疗的共同理论基础。与哮喘的气道炎症不同，COPD的气道炎症以中性粒细胞浸润为主，细胞因子主要为白细胞介素(IL8)和肿瘤坏死因子α(TNFα)，T淋巴细胞主要为CD8+。使用ICS治疗COPD的疗效有限。ICS联合LABA后是否可获得更好的疗效，为此人们进行了深入研究。研究发现联合ICS和LABA后，两者既可以分别作用于气道炎症和支气管平滑肌痉挛的不同环节，还具有相互协同的作用。ICS可促进β2受体的基因转录，上调细胞表面β2受体的数量，从而增加支气管平滑肌对β2受体激动剂的敏感性。LABA能够加速激素与受体向细胞核的移位，促进激素敏感基因的转录，增强其抗炎活性。ICS和LABA联合应用后起到了1+1>2的效果。

　　关于ICS和LABA联合治疗COPD的抗炎作用，最近Barnes等[6]通过比较COPD患者支气管黏膜活检标本以及诱导痰的炎症细胞数量，对氟替卡松/沙美特罗(500 μg/50 μg，每日2次)的抗炎作用进行了研究。主要研究终点为支气管黏膜活检标本中的CD8+T淋巴细胞、CD68+巨噬细胞和痰液中性粒细胞总数和百分比。次要研究终点为支气管活检标本中CD4+、CD45+细胞、肥大细胞、TNFα、TNFγ，痰液嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、IL8、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)以及临床指标FEV1、FVC、急性加重等。随机分为联合治疗组67例，安慰剂组73例，治疗组和安慰剂组COPD患者的FEV1% 分别为58.4%和59.3%。经13周治疗后，结果表明氟替卡松/沙美特罗(500 μg/50 μg，每日2次)联合治疗COPD可显著减少支气管黏膜活检标本中的炎性标志物，显著减少痰液中性粒细胞数量和嗜酸性粒细胞总数;且显著改善肺功能，与安慰剂组比较，治疗组FEV1谷值增加了173 ml，并显著延长首次发生急性加重的时间。基础研究亦表明联合ICS和LABA治疗COPD是具有抗炎作用的，可获得临床治疗效果。

　　4 联合ICS和LABA治疗COPD的临床研究

　　近年来数项大规模临床研究结果表明，联合ICS和LABA治疗COPD获得了显著的临床疗效，均优于单用ICS或LABA。Calverley等[7]报道1022例重度COPD患者先口服泼尼松30 mg，每日1次和吸入福莫特罗9 μg，每日2次，持续2周，随后随机分成吸入布地奈德/福莫特罗、布地奈德、福莫特罗和安慰剂4组，疗程1年。结果发现联合ICS+LABA组与其他3组相比，较少退出临床试验，急性加重次数减少和间隔时间明显延长、维持较高的FEV1值和呼气峰流量(PEF)，以及明显改善生活质量。

　　Calverley等[8]进行一个25个国家的多中心随机双盲对照临床研究，1465例COPD患者随机分为氟替卡松/沙美特罗组(500 μg/50 μg，每日2次)、沙美特罗组(50 μg，每日2次)、氟替卡松组(500 μg，每日2次)和安慰剂组，治疗12月。结果表明联合治疗组FEV1比安慰剂组高133 ml，比沙美特罗组高73 ml，比氟替卡松组高95 ml。联合治疗组患者生活质量改善最明显。Szafranski等[9]报道812例随机分组应用布地奈德/福莫特罗治疗中重度COPD，也同样获得了显著的临床疗效，且有良好的安全性。

　　在最近Calverley等[10]发表的一项为期3年的研究中，6112例COPD患者随机接受安慰剂、沙美特罗、氟替卡松或氟替卡松/沙美特罗治疗，各治疗组都纳入了1500余例COPD患者。结果显示，与安慰剂治疗相比，氟替卡松/沙美特罗(500 μg/50 μg，每日2次)治疗显著改善了患者的生存率。在这项国际性的研究中，患者平均年龄为65岁，平均FEV1%为44%。与安慰剂组相比，联合治疗使患者的病死率从15.2%降至12.6%，相对降低了17.1%。经过了3年治疗后，联合治疗组患者的生活质量得到改善，FEV1下降率也有所减少，证实联合治疗比单药治疗更为有效。

　　5 联合ICS和LABA治疗COPD存在的问题

　　尽管联合ICS和LABA治疗的多项临床研究取得了显著的临床效果，但是在临床实际应用时尚存在以下一些问题：(1)长期应用ICS和LABA的安全性尚需进一步观察。联合治疗中ICS的剂量较大，目前推荐用氟替卡松500 μg，每日2次，布地奈德320 μg，每日2次。长期应用可能会对部分COPD患者产生一定的不良反应，包括白内障、青光眼、血糖升高、骨质疏松和肺部感染等。(2)吸入装置尚不够理想。现在使用的复合制剂吸入装置无论是都宝还是准纳器，有部分COPD患者使用时有一定困难，影响药物的吸入，甚至影响临床疗效。(3)复合制剂价格较高。若要长期应用，对于许多中国COPD患者来说带来了经济上的负担，导致一些患者不能坚持长期应用。

　　总之，COPD的治疗已经得到了很大的发展，新的药物、新的策略给COPD患者带来了福音，其中联合ICS和LABA治疗COPD已经被证实是一种有效、安全的治疗方法[11]。随着对COPD的研究的不断深入，相信COPD的治疗还将会有更大的发展。

　　【参考文献】

　　[1] Brines R，Thorne M. Clinical consensus on COPD[J]. Respir Med：COPD Update，2007，3(2):4248.

　　[2] Sin DD，Wu L，Anderson JA，et al. Inhaled corticosteroids and mortality in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Thorax，2005，60(12):992997.

　　[3] Gartlehner G，Hansen RA，Carson SS，et al. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids in patients with COPD：a systematic review and metaanalysis of health outcomes[J]. Ann Fam Med，2006，4(3):253262.

　　[4] Tashkin DP，Cooper CB. The role of longacting bronchodilators in the management of stable COPD[J]. Chest，2004，125(1):249259.

　　[5] Husereau D，Shukla V，Boucher M. Long acting beta 2 agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease with poor reversibility：a systematic review of randomised controlled trials[J].BMC Pulm Med，2004，4:717.

　　[6] Barnes NC，Qiu YS，Pavord ID，et al. Antiinflammatory effects of salmeterol/fluticasone Propionate in chronic obstructive lung disease[J]. Am J Respir Crit Care Med，2006，173(7):736743.

　　[7] Calverley PM，Boonsawat W，Cseke Z，et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Eur Respir J，2003，22 (6):912919.

　　[8] Calverley PM，Pauwels R，Vestbo J，et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease：a randomised controlled trial[J]. Lancet，2003，361(9356):449456.

　　[9]Szafranski W，Cukier A，Ramirez A，et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Eur Respir J，2003，21(1):7481.

　　[10]Calverley PM，Anderson JA，Celli B，et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med，2007，356(8)：775789.

　　[11]Calverley PM， Rennard S. What have we learned from large drug treatment trials in COPD? [J]. Lancet，2007，370(9589):774785.