联合应用噻托溴铵与沙美特罗/氟替卡松对慢性阻塞性肺疾病

　　作者：张秀伟 作者单位：211100江苏省南京市，南京市江宁医院呼吸

　　【关键词】 肺疾病

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象 2006年6月～2007年12月，在我科收治的COPD患者45例，其中男31例，女14例，年龄60～84岁，平均(66±4.0)岁，病程3～45年。所有患者均为确诊的稳定期患者[67]，即第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比≤65%、FEV1/用力肺活量(FVC) ≤70%，且沙丁胺醇支气管扩张试验阴性(改善率<15%及FEV1 增加绝对值<0.12 L)。排除标准: (1)支气管哮喘; (2)有COPD 以外的其他严重疾病; (3)曾有肺切除术病史; (4)闭角型青光眼;对抗胆碱能药物、乳糖或MD I中任何其他吸入成分过敏; (5)患者在筛选前1月内参加其他临床研究或本研究筛选时仍在上一个研究药物的6 个半衰期内。

　　1.2 研究方法

　　1.2.1 分组：入选患者随机分成3组：联合治疗组(噻托溴铵+沙美特罗/丙酸氟替卡松)14例，噻托溴铵(商品名：思力华，德国勃林格殷格翰公司)组15例，沙美特罗/丙酸氟替卡松组16例(商品名：舒利迭，英国葛兰素史克公司)。

　　1.2.2 检测仪器:意大利MIR公司SpirolabⅡ肺功能仪。

　　1.2.3 治疗方法: 所有患者入院后在住院期间均给予常规吸氧、抗感染、止咳、化痰，平喘(静滴氨茶碱)等对症治疗。噻托溴铵组给予思力华18 μg，1天1次,睡前吸入;舒利迭组给予舒利迭1揿，1天2次，早晚各1次吸入;联合治疗组同时给予思力华和舒利迭，使用方法同上。出院后各组药物如前继续使用。共随访观察疗程2周。

　　1.3 观察指标

　　1.3.1 疗效观察指标:所有患者均于治疗前测定肺功能及动脉血气，用药后每周测定肺功能，上述测定均于上午进行，告知患者测定当天暂不用药，且测定时间为用药后2 h内。肺功能测定由经验丰富的技师负责操作，每次测定重复检测2～3次，取最佳值。

　　1.4 统计学分析:测定值均以±s表示。所有数据均用SPSS11.5软件处理，P<0.05为有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 一般资料 3组在性别、年龄、病程、治疗前肺功能参数等方面均无显著值差异(P>0.05)。见表1。

　　2.2 3组治疗前后肺功能比较 治疗后第14天，3组的肺功能指标皆明显改善(P<0.05);与噻托溴铵组及舒利迭组相比，联合治疗组FEV1和FVC显著提高。见表2。表1 3组一般资料比较

　　2.3 安全性分析 联合治疗组、噻托溴铵组和舒利迭组分别有2例、3例发生不良反应,3组比较差异无统计学意义(P>0.05)。联合治疗组不良反应主要为口干和窦性心动过速;噻托溴铵组不良反应主要为口干( 2例) ，血尿素氮增高1例，无心血管系统的异常表现和心电图异常报道。沙美特罗/丙酸氟替卡松组主要为口干和窦性心动过速各1例,另有1例血碱性磷酸酶升高。各组均无因不 表2 治疗前后3组肺功能比较注：与噻托溴铵组比较*P<0.05，**P<0.01;与舒利迭组比较ΔΔP<0.01;与治疗前比较▲P<0.05良反应而提前终止研究或出现严重不良反应者。

　　3 讨论

　　肺功能下降是COPD的主要标志，尽管目前治疗COPD的药物并不能改善患者肺功能的持续恶化，但已存在许多药物来缓解症状、减少并发症、甚至延缓肺功能下降速率。支气管扩张药可松弛支气管平滑肌、扩张支气管、缓解气流受限,是控制COPD症状的主要治疗措施。噻托溴铵(思力华)是一种新型的抗胆碱能药物，近几年已成为治疗COPD的一线药物。它通过选择性阻断气道平滑肌上M3受体而发挥长效扩张支气管效应。已有研究证实[89]，噻托溴铵具有长达24 h的支气管扩张效应。另一项研究表明[10]:应用噻托溴铵的COPD患者的肺功能在为期1年的试验期间始终保持良好反应，这说明COPD患者对噻托溴铵未产生快速耐药性，噻托溴铵使COPD患者的肺功能得到了持续改善。此外，噻托溴铵对胆碱能受体的阻滞不仅可使支气管平滑肌舒张，亦可减少黏液分泌，故痰量减少，咳嗽、咳痰症状随之改善。本研究观察到单独使用噻托溴铵组治疗后肺功能较治疗前有一定改善(P<0.01)，与国外的相关研究结果基本相符。

　　舒利迭是长效β2受体激动剂沙美特罗与吸入型糖皮质激素丙酸氟替卡松的复合制剂。沙美特罗通过选择性激动气道平滑肌上的β2肾上腺素受体发挥扩张支气管作用。COPD是一种慢性炎症性疾病，因此抗炎治疗也很重要。吸入型糖皮质激素丙酸氟替卡松可作用于炎症的多个环节，抑制多种炎症细胞的活化和炎性因子的生成，减轻气道炎症。而且它还是高效的吸入型糖皮质激素，对糖皮质激素受体有高度选择性，具有局部抗感染活性高而系统活性低，改善肺功能疗效好等优势。长效β2受体激动剂也有一定的抗炎作用，可以通过抑制气道平滑肌细胞的增殖和炎症介质的释放，以及中性粒细胞的激活发挥抗炎作用[1216] 。本研究观察到舒利迭治疗2周后患者肺功能较治疗前有明显改善(P<0.01)。

　　有研究报道[11]，使用β2受体激动剂的COPD患者如果联合使用抗胆碱能药物可延长β2受体激动剂的治疗效果。由此可以推断，联合噻托溴铵与沙美特罗治疗COPD可达到协同增效的作用。因此，对COPD患者联合使用噻托溴铵和沙美特罗/丙酸氟替卡松不仅可通过不同机制扩张支气管来增加疗效，而且还兼顾了吸入型糖皮质激素的协同作用。联合用药疗效要优于单一用药。本研究结果也证实了这一点。有研究显示在7 d后噻托溴铵发挥扩张支气管的效能就基本稳定了。因此在本研究中，我们以治疗7 d后，即第14天作为第一阶段测定点。需要说明的是，有长达6月的研究表明[15]，沙美特罗的支气管扩张效应随治疗的进展而逐渐削弱。这种机体对吸入型沙美特罗的支气管扩张效应出现耐受的情况，在有关哮喘气道高反应性的研究中也同样存在[1719]。但是本研究因为观察时间有限，所以联合用药的长期疗效还需进一步临床验证。

　　总之，COPD患者联合使用噻托溴铵和沙美特罗/丙酸氟替卡松可以更好地改善肺功能，这对于COPD患者症状的改善、减少并发症及提高生活质量有着重要的临床意义。

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