老年人多器官衰竭的肺启动机制及防治策略研究

　　作者：李建华 作者单位：昆明医学院第一附属医院呼吸内科,云南 昆明 650032

　　【关键词】 老年人 多器官衰竭 肺启动

　　老年人多器官衰竭(MOFE)肺启动学说是MOFE的预防和治疗的一个切入点。MOFE的发生与非老年人的多器官衰竭(MOF)不同，老年人由于器官老化功能减退，常合并基础疾病，且免疫低下，常以肺部感染、心血管疾病诱发 MOFE;中青年人多半无明显基础疾病，器官功能和免疫功能也多正常，常以创伤、大手术和败血症等诱发MOF。 我们就目前 MOFE 肺启动的研究近况进行相关文献的综述。

　　1 肺启动的两种方式

　　肺脏做为首先衰竭(首衰)器官的频率远远高于其他脏器,其首衰频率达 45.3%,是 MOFE 的主要启动器官。在 MOFE发生时,肺启动通常有两种方式,即直接启动方式和间接启动方式〔1〕。①直接启动：由肺直接损伤所引起,如肺部感染、肺挫伤、误吸、吸入有毒气体等,其中肺部感染是最常见的原因,是 MOFE 肺启动最常见的方式,由肺部感染所引起的肺启动占 MOFE 的73.1%〔1〕。多种机制参与了肺直接启动的发生。②间接启动：由肺外感染、严重创伤、大手术、休克、大量输血或输液、药物过量、急性胰腺炎、体外循环、脑血管意外等因素引起,是引起 MOFE 的次要方式。全身炎症反应综合征(SIRS)在肺间接启动中起重要作用。

　　2 肺启动的机制

　　2.1 肺直接启动的机制

　　肺直接启动的机制与肺脏增龄后在结构和功能上的改变有关:①老年人随增龄而胸廓硬度增加,肺顺应性减低,呼吸肌力量减弱,导致咳嗽反射的效果减弱,同时支气管纤毛摆动减退、死腔增大,呼吸道防御功能减低,容易发生呼吸道感染〔2〕。②老年人肺组织细胞呈退行性变,呼吸道局部的分泌性IgG和T淋巴细胞数量减少,免疫功能减低,也使得感染不易局限和控制。③呼吸系统是机体与外界环境交换最多的内脏器官,故容易受到外界致病因子的侵袭。同时,呼吸道在解剖上与鼻腔、口腔、咽部以及食管相交通,上述4部位本身寄生有大量定殖菌,在老年人会厌反射功能减弱或机体抵抗力减弱时易侵入下呼吸道,而下呼吸道本身为无菌、湿润环境,有利于细菌生长。④老年人常并存基础疾病,如糖尿病、脑血管意外、胃食管反流等,这些疾病也形成肺部感染发生的基础〔3，4〕。⑤正常情况下肺泡内有大量的巨噬细胞,是肺组织的第一道细胞免疫防线,当这些细胞受到病原体刺激时,一方面可以产生生物活性介质,活化中性粒细胞和淋巴细胞杀灭病原体;另一方面吞噬凋亡和坏死的中性粒细胞和淋巴细胞,避免这些细胞释放炎性介质造成组织损伤。而目前发现年龄增长可以导致巨噬细胞在受到炎性刺激时凋亡率增加,导致巨噬细胞吞噬病原体和凋亡、坏死炎症细胞的能力降低,这不仅造成感染不易局限,而且容易形成和加重肺组织的局部损伤,并启动SIRS〔5〕。⑥Tyburski 等〔6〕发现,肺直接损伤(肺炎和肺创伤)的患者与其他非肺损伤患者相比,动脉血和跨肺白细胞介素6(IL6)水平均明显升高,表明肺脏是体内重要的炎性因子产生器官,一旦肺部的炎症细胞激活,常常引起炎性因子的瀑布性释放,启动SIRS形成MOFE〔6〕。在肺的直接启动过程中,老年人呼吸道防御能力降低是基础,感染是主要诱因。

　　2.2 肺间接启动的机制

　　这与肺脏的结构有关:①肺循环是体内唯一的接受心输出全部血量的器官,具有体内最大的血管床和广泛的微血管系统,是体内与外界物质(气体)交换面积最大和交换速度最快的器官,肺外其他器官的损伤激活炎性细胞,产生的炎性因子在通过肺循环时较易形成肺损伤。②肺微血管系统的血管内皮细胞是整个肺循环的内衬,其面积大、数量多,代谢活跃、功能复杂。正常情况下呈连续性完整结构,通透性较低,发挥选择性通透屏障作用。当炎性因子造成内皮细胞损伤时,一方面可以引起内皮细胞黏附分子表达增高,促进白细胞的黏附、迁移,导致炎症细胞在组织局部聚集造成肺组织损伤;另一方面可分泌大量的血管活性物质和细胞因子,不仅刺激免疫细胞增殖、活化,调节免疫细胞功能和免疫应答,而且也可造成免疫损伤。因此,很可能是肺间接启动的首位靶细胞〔7〕。③研究发现胰腺炎和肠缺血再灌注可通过释放炎性介质和影响肺泡表面活性物质而引起肺损伤〔8，9〕。④非肺损伤诱发肺脏炎性因子的释放造成肺损伤。Massoudy 等〔10〕发现,在心脏手术实施体外循环后,不仅心脏因缺血而释放炎性因子,而且肺脏也产生炎症反应,手术后10 min后即发现肺静脉内前炎性因子水平增高。⑤除上述共同的损伤途径外,不同的损伤方式还通过特有的病理过程参与肺间接启动的形成,如严重创伤可形成肺的脂肪栓塞;头部创伤可造成肺动脉压力增高和血容量增加,导致肺毛细血管通透性增加和肺表面活性物质的破坏;大量输血导致血小板纤维素微聚物形成引起肺微栓塞;急性重症胰腺炎引起血清卵磷脂酶增高,使肺表面活性物质的活性减低,导致微肺不张的形成。在肺的间接启动过程中,肺组织在结构和生理功能上易受损伤的特征是形成肺启动的基础,肺外器官的损伤造成SIRS是形成肺启动的诱因。

　　3 肺启动后引起MOF的可能机制

　　3.1 衰老和器官功能减退

　　老年人因衰老引起的各脏器功能减退是形成 MOFE的基础,而多数老年人并存多种疾病又使得脏器功能衰退加重,造成重要器官的代偿能力显著降低,有的甚至处于功能不全的临界状态,或已处于失代偿状态。在此情况下,当肺启动引起呼吸功能不全后,即可以此为动因导致连锁反应,引起功能上密切相关的其他器官相继或序贯出现功能不全,发生MOF。王士雯等在对1 605例MOFE患者的分析中发现〔1〕,99%的MOFE 患者发病前有1种以上的基础疾病,多数MOFE患者患有2～3种疾病,最多的患有9种疾病,显示老年人“一人多病”的特点。

　　3.2 低氧和高代谢

　　目前认为,细胞内缺氧是形成MOF的最终途径〔11〕,而肺部疾病导致呼吸衰竭往往可以引起各组织细胞缺氧、细胞代谢功能障碍,成为其他器官序贯衰竭的重要原因;同时严重的感染和损伤导致机体处于应激状态,机体释放大量儿茶酚胺、肾上腺皮质激素,导致机体处于高代谢状态,氧耗增加,加剧了组织和细胞内缺氧。另一方面SIRS引起微循环功能障碍和线粒体功能损害,导致氧的利用障碍,使外周氧利用衰竭〔12〕。

　　3.3 SIRS和代偿性抗炎反应综合征(CARS)的失衡

　　SIRS是机体对各种感染性和非感染性损伤所发生的炎症反应,以炎症细胞的激活和炎症细胞释放大量炎性因子为特征。机体在启动SIRS的同时,也启动CARS,它可以限制过度SIRS,保护机体免受炎症的损害。炎性介质释放越多,如肿瘤坏死因子(TNFα)、IL6、白细胞介素1、8(IL1、IL8)、前列环素、白三烯B4、一氧化氮和血小板活化因子等,抗炎介质也释放越多,如前列素E2和白细胞介素4、10、13(IL4、IL10、IL13)等,以维持平衡达到体内稳定;两者失平衡对体内均可造成危害,炎症介质过多而抗炎介质不足产生SIRS,引起自身破坏;抗炎介质过多而炎症介质不足则为CARS,导致免疫功能低下〔13，14〕。SIRS和CARS都可能导致多器官功能不全。增龄后一方面机体炎症细胞易被激活,另一方面SIRS的发生和持续时间明显延长〔15〕。

　　4 肺启动的预防

　　①预防肺部感染，防止肺直接启动。对老年人要警惕易患肺炎的危险因素,充分认识和重视老年人肺部感染的隐匿性和不典型性,做到早期发现、及时治疗。对于高危人群可预防性应用疫苗、菌苗等主动免疫方法,提高抗病能力〔16〕。②减少创伤和手术损伤,防止肺间接启动。创伤和手术常常是肺间接启动的重要原因,对于老年患者应做好防护、避免外伤和骨折的发生,对于择期手术,应该通过医疗手段使患者处于最佳手术状态,尽可能采用创伤小的手术方式,以减少术后 MOFE 的发生〔17〕。③纠正低氧,保证组织脏器氧供。可根据患者情况予以鼻导管吸氧、无创通气或气管插管机械通气治疗,需要注意的是,不适当的通气治疗策略不仅可使肺产生肺源性致炎因子,还可促进致炎因子以及内毒素进入血循环,造成组织器官损伤〔18〕。

　　5 药物治疗

　　目前,还没有治疗肺启动的特效药物,下列药物在肺启动形成肺损伤和MOFE时可能具有一定的治疗作用。①山莨菪碱。我国学者在1953年首先发现该药在抢救重症中毒性休克患者有较好的效果,其后发现该药在治疗微循环障碍性疾病方面具有非常明显的优势,20世纪60、70年代曾形成应用该药治疗的高峰,目前发现该药在治疗肺损伤方面也具有较好的前景,它可阻滞胆碱能M受体,解除小血管痉挛,改善肺微循环通气/血流(V/Q)比值,提高动脉氧分压(PaO2),改善组织的氧弥散;同时还具有稳定溶酶体膜,减轻溶酶体对组织的损伤;还可以抑制肺泡巨噬细胞过度活化,减少巨噬细胞分泌TNFα、IL6等作用,具有防止肺损伤发生和发展的作用。在治疗MOF方面可能具有一定的效果〔19〕。②吸入一氧化氮(NO)。NO能激活鸟苷酸环化酶(cGMP),使cGMP增加,从而选择性舒张肺血管,使肺部血液由非通气区流向通气区,减少右向左的分流,改善V/Q比值,提高氧合指数,降低肺动脉压;NO与血红蛋白有高度的亲和力,可迅速与之结合而失活,故平均体动脉压和心输出量不变。需要注意的是,理论上血管扩张剂能降低肺血管阻力,改善肺灌注,但实际上它也降低了肺血管低氧性收缩和外周血管阻力,增加了分流,减少了氧合,因此一般的血管扩张剂并不适合治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征,与单纯的血管扩张剂不同,尤其是山莨菪碱除了血管扩张作用外还具有其他功能,临床上有一定的应用前景。③己酮可可碱。它是甲基黄嘌呤衍生物,为磷酸二己酯酶的抑制剂,对急性肺损伤有较好的保护作用。通过降低外周血单个核细胞的黏附,显著减轻肺内外周血单个核细胞的聚集,减少肺血管的聚集和肺血管渗出,有效地防止肺水肿的形成;并可抑制IL1及TNFα激活外周血单个核细胞;还可改善肺灌注及氧运输。因此,能减轻急性肺损伤和MOFE。实验证明其致损伤前有明显的预防低氧血症发生的作用,故早期使用巳酮可可碱才能收效〔20〕。④胰岛素。目前发现对于危重患者应用胰岛素使血糖保持在80～110 mg/dl (4.4～6.1 mmol/L)可以降低患者SIRS的发生和MOF的死亡率,即使患者并无糖尿病。其具体机制还不清楚,可能与胰岛素能够降低应激情况下细胞的凋亡,增强吞噬细胞能力有关〔21〕。⑤糖皮质激素。应用糖皮质激素治疗SIRS和MOF的疗效,目前还没有一个肯定的结论。有学者认为大剂量糖皮质激素(30 mg/kg)不但不能改善SIRS患者生存率,反而可以增加感染的机会使预后变差。但也有患者给予泼尼松50 mg静脉注射，4次/d,和氟替卡松 50 mg,1次/d,可以改善感染性休克患者的预后〔22〕。由于目前应用糖皮质激素均未考虑患者机体的免疫状态,即SIRS与CARS的平衡原则,因此我们认为既往一些MOFE患者应用糖皮质激素疗效不一致的情况可能与在治疗过程中仅根据临床症状而盲目的应用糖皮质激素有关。

　　6 肺启动的免疫治疗

　　SIRS/CARS失衡不仅是肺间接启动的主要原因,更重要的是造成肺启动后远隔器官损伤的重要原因,因此纠正失衡、减少致炎因子对组织的损伤是防止肺启动和MOFE的重要手段。下列一些方法可以作为免疫治疗手段在临床上应用,但其疗效还不肯定,需进一步观察和验证。

　　①恢复SIRS与CARS的动态平衡。当SIRS占优势时,适时地采用IL2、IL4、IL10等抑制SIRS的措施,可能对控制MOFE有益,当CARS占优势时,应用干扰素1b及前列环素抑制剂,可以提高机体免疫功能,恢复SIRS/CARS的平衡。有报道给予10例严重感染伴MOFE的CARS患者干扰素1β,结果3 d内其单核细胞人类白细胞抗原DR(HLADR)表达量显著增加,且释放TNFα和IL1能力明显恢复,提示干扰素1β可以逆转CARS。②辅助T淋巴细胞Th1和Th2的平衡。Th1细胞产生IL2、干扰素、TNFβ等炎性介质,增强炎性细胞毒性作用,介导细胞免疫应答;Th2细胞产生IL4、IL5、IL10等抗炎介质,促进抗体生成,介导体液免疫应答。因此,Th1和Th2细胞分别反映了炎症与抗炎反应,分别测定Th1和Th2细胞释放的细胞因子,即可监测Th1和Th2细胞的漂移方向,明确体内的炎症状态。在Th1向Th2漂移时促使Th0向Th1分化和前列环素Th2通道下调阻止其漂移细胞。有研究表明,应用结核菌素纯蛋白衍生物可以促使Th0向Th1增殖分化,而阻止Th2增殖分化,可望在调节Th1细胞和Th2细胞平衡起到一定的作用〔23〕。③细胞因子的特异性抗体。目前认为IL6水平与SIRS患者的死亡率相关,而目前发现鼠抗人TNFα抗体不仅可以阻断TNFα,而且还可以降低血清IL6 水平,但尚不能明确TNFα抗体能否降低SIRS患者的病死率〔24〕。④血液滤过或血液透析。 通过血液滤过或血液透析降低细胞因子浓度,减轻SIRS或CARS。Nakae等〔25〕发现通过连续血液透析滤过和血浆交换可以明显降低危重患者血液中一些细胞因子水平(IL8、TNFα),并认为血浆交换+连续血液透析滤过的方法对一些高细胞因子血症的危重患者的治疗有一定帮助。

　　【参考文献】

　　1 王士雯,韩亚玲,钱小顺,等.1605例老年多器官功能衰竭的临床分析〔J〕.中华老年多器官疾病杂志,2002;1(1):710.

　　2 Janssens JP,Pache JC,Nicod LP.Physiological changes in respiratory function associated with ageing〔J〕.Eur Respir J,1999;13(1):197205.

　　3 潘国宗,许国铭,郭慧平,等.北京上海胃食管反流症状的流行病调查〔J〕.中华消化杂志,1999;19(4):811.

　　4 Nierman DM,Schechter CB,Cannon LM,et al.Outcome prediction model for very elderly critically ill patients〔J〕.Crit Care Med,2001;29(10):18539.

　　5 钱小顺,牛庆磊,杨 洁,等.老年和青年大鼠肺泡巨噬细胞凋亡的初步研究〔J〕.中华医学杂志,2005;85(4):2536.

　　6 Tyburski JG,Dente C，Wilson RF,et al.Differences in arterial and mixed venous IL6 levels:the lungs as a source of cytoline storm in sepsis〔J〕. Surgery,2001;130(4):74852.

　　7 扬 红,斯 琴,孙仁宇.肺血管内皮细胞在大鼠急性肺损伤发生中的作用〔J〕.中国病理生理杂志,2000;16(9):8314.

　　8 张 妞,倪全兴,张群华,等.炎症介质与急性坏死性胰腺炎大鼠的肺损伤〔J〕.中华普通外科杂志,2001;16(3):1723.

　　9 夏培天,屠伟峰,郑 江,等.大鼠肠道缺血再灌注对肺磷脂的影响〔J〕.第三军医大学学报,2000;22(6):5279.

　　10 Massoudy P,Zahler S,Becker BF,et al.Evidence for inflammatory responses of the lungs during coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass〔J〕.Chest,2001;119(1):316.

　　11 Marshall JC.Inflammation,coagulopathy,and the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome〔J〕.Crit Care Med,2001;29(suppl1)：99106.