不同方法治疗慢性轻中度哮喘效果比较

　　作者：兰克涛 作者单位：(青岛大学医学院第二附属医院，山东 青岛 266042)

　　【摘要】 目的 评价3种方法治疗轻中度哮喘的效果。方法 2004年1月—2008年3月，选择就诊于我院门诊的慢性哮喘病人155例，随机分为高剂量布地奈德吸入组(A组)、低剂量布地奈德联合沙丁胺醇吸入组(B组)、低剂量布地奈德联合异丙托溴胺吸入组(C组)。研究持续9个月，比较治疗前后病人的治疗反应、药物不良反应以及呼气峰流速(PEF)。结果 共130例病人完成全部研究项目。3组晨起PEF、PEF日变异率和夜间PEF值比较差异无统计学意义。组内治疗前后比较，A组晨起PEF的改善、B组晨起PEF的改善和夜间PEF的改善均有统计学意义(t=2.47～2.60，P<0.01)。各组治疗前后以及各组之间不良反应比较差异均无统计学意义。结论对于单纯吸入小剂量糖质皮激素控制不佳的轻中度哮喘，采用大剂量糖质皮激素吸入可改善病人晨起肺功能，采用小剂量糖质皮激素联合短效β2受体激动剂规律吸入可改善晨起和夜间肺功能。

　　【关键词】 哮喘;布地奈德;沙丁胺醇;异丙托溴胺;治疗结果

　　A COMPARISON AMONG HIGHDOSE INHALED CORTICOSTEROID, LOWDOSE INHALED CORTICOSTEROID PLUS SALBUTAMOL AND LOWDOSE INHALED CORTICOSTEROID PLUS IPRATROPIUM BROMIDE IN THE TREATMENT OF MILDTOMODERATE CHRONIC ASTHMA LAN KETAO (The Second Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266042, China) ; [ABSTRACT] Objective To evaluate the effect of highdose inhaled corticosteroid (HDIC), lowdose inhaled corticosteroid plus salbutamol (LDICS) and lowdose inhaled corticosteroid plus ipratropium bromide (LDCIB) in the treatment of mildtomoderate chronic asthma. Methods In Jan. 2004-Mar. 2008, 155 patients with chronic asthma treated in our hospital were assigned to receive HDIC (group A), LDICS (Group B) and LDCIB (group C). The study lasted for nine months. The therapeutic reactions before and after therapy, drug adverse reactions and peak expiratory flow rate (PEF) were compared among the three groups.Results A total of 130 patients completed the study. Morning PEF, diurnal variation of PEF and night PEF were not statistically different among the three groups. The differences within the same group among the three items showed statistically significant (t=2.47-2.60,P<0.01). The differences between before and after treatment and adverse reactions among the three groups showed no statistical significance. Conclusion For mildtomoderate asthma that does not respond well to lowdose corticosteroid, a highdose can be used to improve the lung function in the morning; cotherapy with lowdose hormone plus shortacting β2 receptor agonist may improve lung function at daybreak and night.

　　[KEY WORDS] asthma; budesonide; albuterol; ipratropine; treatment outcome

　　慢性支气管哮喘是指病人每周均不同程度和(或)不同频度地出现症状(喘息、气急、胸闷和咳嗽等)需要持续治疗的支气管哮喘。多项随机对照试验显示，对单纯吸入糖皮质激素治疗控制差的支气管哮喘病人加用长效β2受体激动剂规律吸入可改善症状和肺功能。临床上经常有病人因经济原因无法长期吸入长效β2受体激动剂。本研究旨在评价对于单纯吸入低剂量糖皮质激素控制不佳的病人，加大糖皮质激素剂量、联合β2受体激动剂吸入以及联合异丙托溴胺吸入3种方法的效果。现将结果报告如下。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象

　　2004年1月—2008年3月，选择就诊于我院门诊的符合标准的慢性哮喘病人155例，其中男70例，女85例，平均年龄为38.7岁。入选标准：病人无吸烟史，符合我国“哮喘防治指南”(www.chinaasthma.net)关于哮喘的诊断标准;入选之前至少6周持续存在哮喘症状且规律吸入低剂量糖皮质激素(倍氯米松200 μg，每日2次;氟替卡松100 μg，每日2次;或布地奈德200 μg，每日2次)控制效果不佳，在过去6周内均未使用过β2受体激动剂或胆碱能受体激动剂;病人在来诊前的1周内至少发生哮喘症状3次，能够接受每日规律呼气峰流速(PEF)测试;所有病人均无使用糖皮质激素、β2受体激动剂或胆碱能受体激动剂的禁忌证。

　　排除标准：病人伴有可能导致短期死亡的重大疾病(如急性心肌梗死、恶性肿瘤等)，在随访期间同时使用研究以外的其他平喘药物(包括各种中药制剂或成分不明的偏方药)。在征得病人知情同意并签字后，将病人随机分为3组，各组病人基线特征差异无显著性，见表1。表1 各组病人基线特征组别n男/女

　　1.2 研究方法

　　采用随机、对照的研究方法。A组52例给予高剂量布地奈德吸入(400 μg，每日2次)治疗，B组49例给予低剂量布地奈德(200 μg，每日2次)联合沙丁胺醇(100 μg，每日4次)吸入治疗，C组54例给予低剂量布地奈德(200 μg，每日2次)联合异丙托溴胺(40 μg，每日4次)吸入治疗。对所有病人进行哮喘防治的教育，对如何使用气雾剂和测定呼气峰流速(PEF)进行培训。随访包括每月1次的电话随访和3个月1次的门诊随访。所有病人均使用简易峰流速仪进行PEF家庭自测并记录结果，病人在治疗开始之前，先按照原方案继续治疗1周并记录此间的PEF值，然后按照试验设计的给药方式进行治疗。治疗前后病人的症状、治疗反应、药物不良反应以及PEF等数据全部记录在档案中。日变异率等于24 h内PEF的最大值与最小值之差除以PEF最大值。研究期限为9个月。

　　1.3 统计学处理

　　各组治疗前后各指标的变化比较采用配对t检验;治疗组之间各指标比较采用方差分析。

　　2 结 果

　　本文25例病人在研究开始后因各种原因退出，失访率为16.1%，共有130例病人完成全部研究项目。随访过程中没有病人死亡。在25例退出研究的病人中，A组9例，B组11例，C组5例，具体原因见表2。各组之间晨起PEF、PEF日变异率和夜间PEF值的差异无统计学意义。组内治疗前后比较，A组晨起PEF的改善、B组晨起PEF的改善和夜间PEF的改善均有统计学意义(t=2.47～2.60，P<0.01)。见表3。各组治疗前后以及各组之间不良反应比较差异均无统计学意义，见表4。

　　3 讨 论

　　表2 各组病人退出研究的原因(例)组别n哮喘控支气管哮喘是一种以可逆性气流阻塞和气道高反应性为特点的疾病，其发病率在全球呈现上涨趋势,约10%的人发生过哮喘[1]。流行病学研究显示,不同国家患病率存在很大差别[2]。哮喘作为一种过敏性疾病,环境中的过敏原、职业过敏因素和呼吸道病毒感染均为常见的过敏因素[3]。哮喘病人肺功能下降速度较正常人快，但较吸烟的非哮喘病人慢[4]。本研究所选病人均无吸烟史。

　　就目前而言，吸入糖皮质激素控制哮喘发作仍然是最重要的基础治疗。一项大型随机对照试验显示,与安慰剂比较,经过大约2.4年的治疗,布地奈德(成人剂量每天400 μg,儿童剂量每天200 μg)可显著降低重度哮喘相关事件(因哮喘需要住院或急诊治疗或死亡)[5]。对于单独吸入小剂量糖皮质激素治疗控制不佳的轻中度持续哮喘加用吸入长效β2受体激动剂可改善症状和肺功能[6]。但是，长效β2受体激动剂的价格昂贵，极大地加重了病人的经济负担。

　　由于价格或不良反应的原因，短效β2受体激动剂联合小剂量糖皮质激素吸入或胆碱能受体激动剂联合小剂量糖皮质激素吸入成为临床常见的治疗措施，但目前尚缺乏大样本的随机对照研究证明上述两种疗法能否用于单独吸入小剂量糖皮质激素治疗控制不佳的轻中度持续哮喘病人。已有试验证实，规律使用和按需使用β2受体激动剂病人急性加重次数差异无显著性[7]。没有试验研究证实哮喘病人病死率增加与过度应用短效β2受体激动剂吸入有关[8]。多项随机对照试验显示，规律使用吸入β2受体激动剂停药后可导致气道高反应性的短暂反跳[9]。一项长期治疗的随机对照试验显示，异丙表3 各组病人治疗后疗效分析组别清晨PEF表4 各组病人不良反应情况组别消化不良口干恶心气管炎眩晕头痛咽痛咳嗽口腔念珠菌病托溴胺和安慰剂相比在严重不良反应事件上(心脏症状、高血压、皮疹、尿潴留)两者差异无显著性，口干是最常见的轻微不良反应[10]。有长期治疗的随机对照试验结果显示，在1～5年的治疗中，病人不会对异丙托溴胺的支气管舒张作用产生快速耐药性[1011]。另外,抗白三烯药物在轻中度哮喘中的作用逐渐受到关注[12],但是此类药物的费用相对昂贵,尚不能在普通病人中推广。

　　本研究显示，对于单纯吸入小剂量糖皮质激素控制不佳的轻中度哮喘，如果病人经济条件限制不能使用长效β2受体激动剂，可通过吸入高剂量布地奈德、低剂量布地奈德加沙丁胺醇或低剂量布地奈德加异丙托溴胺来改善病人肺功能和减轻哮喘发作症状。进一步的统计分析显示，只有单纯加大糖皮质激素剂量或加用短效β2受体激动剂每日4次规律吸入的方法可以改善肺功能，两种方法治疗前后清晨PEF值差异均有统计学意义，低剂量布地奈德加沙丁胺醇组治疗前后夜间PEF的差异有统计学意义。尽管胆碱能受体激动剂可以改善肺功能，但是治疗前后PEF的差异无统计学意义。3种方法都可以减轻哮喘发作的症状，但是3个治疗组之间的差异以及各治疗组内治疗前后的差异都没有统计学意义。可能原因为研究对象为轻中度哮喘，使用发作次数为指标比较治疗效果的灵敏度不高，另外样本量偏小也是导致差异没有统计学意义的原因。C组退出研究的人数最少，提示病人对这种疗法的依从性更好，但是3组比较没有统计学意义。3组不良反应的差别也没有统计学意义。

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