慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清中IL18水平

　　作者：魏凯, 周影娜 作者单位：贵阳医学院附院 呼吸内科， 贵州 贵阳 550004 贵阳医学院2006级硕士研究生 ，现工作单位 天津市第五人民医院。

　　【摘要】 目的： 探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期患者治疗前后血清中IL18的变化及意义。方法: 采用双抗体夹心ELISA法，对45例COPD急性加重期患者治疗前后血清中IL18进行检测，选取15例正常人做为对照组。结果: COPD急性加重期患者治疗前血清中IL18水平明显高于治疗后及对照组，治疗后血清IL18水平仍高于对照组。结论: IL18参与了COPD的发生发展过程，持续升高的IL18可能是造成COPD患者气道炎症迁延不愈的重要原因。

　　【关键词】 肺疾病，慢性阻塞性; 白细胞介素18; 血清学

　　Changes of Serum IL18 Level in Patients of Chronic Obstructive Pulmonary Disease with Acute Exacerbation before

　　and after the Treatment, and Its Significance

　　WEI Kai, ZHOU Yingna

　　Department of Respiration Internal Medicine, The Affiliated Hospital of Guiyang Medical College, Guiyang 550004, Guizhou, China

　　[Abstract] Objective: To investigate the changes and significance of serum IL18 level in patients of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with acute exacerbation before and after the treatment. Methods: The serum IL18 levels of 45 COPD patients with acute exacerbation and 15 healthy people (control) were determined by using doubleantibody sandwich enzymelinked immunosorbent assay. Results: The serum IL18 levels of COPD group before the treatment were significantly higher than those after the treatment, and both were higher than those of control group. Conclusions: IL18 contributes to the development of COPD and its continuous high level may be one of the important factors resulting in chronic airway inflammation.

　　[Key words] pulmonary disease, chronic obstructive; interleukin18; serology

　　慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系统的常见病和多发病，患者因肺功能进行性减退，严重影响劳动力和生活质量。气道炎症是慢性阻塞性肺疾病的主要特点，选取2008年3月～2009年1月住院治疗的45例COPD急性加重期患者治疗前后的血清标本，采用双抗体夹心ELISA法检测血清IL18水平，探讨其在慢性肺疾病过程中的作用。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象

　　住院的COPD急性加重期患者45例，同时选择健康体检者15例做为对照。COPD组45例，男27例，女18例;正常组15例，男9例，女6例。COPD诊断符合中华医学会呼吸病学分会2007年《慢性阻塞性肺病诊治指南》[1]，对照组无心、脑、肝、肾功能不全史，近2月无呼吸系统疾病史。COPD组参照相关方法进行临床评分(AECOPD评分)[2]，结合肺功能进行分组。轻度组：第1秒用力呼气容积(FEV1)∕用力肺活量(FVC)<70%，FEV1占预计值百分比(FEV1%Pred)≥80%，且AECOPD评分≤10分;中重度组：FEV1∕FVC<70%，FEV1%Pred<80%，且AECOPD评分>10分。各组受试者性别、年龄比较，差异无统计学意义，所有患者入院后及治疗第10～14天症状缓解后进行血清检测，并同步行肺功能检查。

　　1.2 方法

　　1.2.1 血标本的留取

　　COPD患者入院后第2天及治疗第10～14天清晨空腹采肘静脉血5 ml于干燥无抗凝管内，立即用离心机以3 000 r/min离心15 min，提取血清于-70 ℃冰箱保存待测。健康对照组取清晨静脉血5 ml按同样方法检测。

　　1.2.2 IL18检测

　　采用双抗体夹心ELISA法检测血清中IL18，试剂盒由美国Biosouce提供，操作严格按照说明书进行。

　　1.2.3 肺功能检测

　　采用德国JAEGER公司生产的master screen IOS 仪器检测肺功能，吸入支气管扩张剂后测定肺功能。

　　1.3 统计学处理

　　采用SPSS 11.5统计软件包进行分析，计量资料采用(x±s)表示，多组间均数比较采用方差分析，治疗前后比较采用配对t检验，相关分析采用直线相关分析。

　　2 结果

　　测定结果表明，COPD各组治疗前血清中IL18明显高于正常对照组(P<0.05)，治疗后IL18水平下降，但仍高于正常对照组(P<0.05);其中，COPD中重度组治疗前后水平高于轻度组(P<0.05)，见表1。表1 各组治疗前后血清中IL18水平(略)注：(1)与正常对照组比较P<0.05;与同组治疗前比较为，(2)轻度组P<0.05，(3)中重度组P<0.01;(4)与轻度组同时段比较P<0.001。

　　COPD组治疗前后各项肺功能指标均明显低于正常对照组(P<0.05)，治疗后COPD组各项指标较治疗前改善，中重度组治疗后FEV1%Pred、 FEV1/FVC%、V50%Pred指标改善显著(表2)。将治疗缓解后血清中IL18与FEV1/FVC%进行相关性分析，结果显示呈负相关，r=-0.495，P=0.004。表2 各组肺功能测定结果(略)注：(1)与同组治疗前比较，P<0.05;(2)与轻度组治疗前比较，P<0.05;(3)与轻度组治疗后比较，P<0.05;(4)与COPD组比较，P<0.05。

　　3 讨论

　　COPD是一种以不完全可逆、呈进行性发展的气流阻塞为特征的慢性肺部炎症性疾病，肺部炎症细胞浸润导致气道壁的损伤和修复反复发生，气道壁的结构重塑最终引起了气流的不可逆阻塞。近年来的研究认为，COPD患者存在多种细胞因子的变化。IL18是Okamura等[3]从动物肝脏组织提取液中分离出的一种前炎症因子，它除具有强大的诱生γ干扰素(IFNγ)能力外，尚可诱导炎症早期细胞因子的产生，从而参与炎症反应。本研究结果显示COPD患者急性加重期治疗前血清中IL18水平明显高于正常对照组(P<0.05)，与Petersen等[4]研究结果相似，且中重度组的IL18水平高于轻度组(P<0.05)，提示IL18与COPD的发病关系密切，其升高的程度与COPD的疾病严重程度相关。COPD组治疗缓解后，IL18在血清中水平仍然高于健康对照组，提示COPD患者病程中始终存在气道炎症反应，IL18不但在急性加重期起重要作用，在治疗缓解后的慢性病程中仍起到不可忽视的作用，是导致气道炎症迁延不愈的重要原因。COPD患者治疗缓解后血清IL18水平与肺功能测试指标FEV1/FVC%呈负相关，进一步说明了IL18的负面影响。IL18作为近年来发现的一种由单核巨噬细胞分泌的前炎症细胞因子在COPD发病过程中的作用越来越受到人们的关注，研究认为，IL18能诱导产生炎症早期细胞因子，如TNFα、IL1β等，它们则进一步产生下游的炎症因子如IL8、巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP1α)和单核细胞趋化因子1(MCP1)等，而IFNγ不但介导 T细胞的许多生物活性,且作为免疫刺激物反馈作用于单核-巨噬细胞，诱导其进一步活化，产生IL1、IL6、IL8 、TNFα等，引起急性期蛋白增加，诱导炎症反应。IL18借助其阶梯状网络，不断放大其效应，而IL6、IL8 、TNFα等在动物实验中能够形成类似于COPD的病理过程[5～7]，因此认为，IL18有可能做为上游前炎症因子通过炎症瀑布效应参与COPD的发生。

　　此次实验研究提示，IL18是COPD慢性炎症过程中的一个非常重要敏感的细胞因子，动态监测IL18水平，可以较好的反映气道炎症的变化过程及程度，适度地采取干预措施为COPD患者的临床治疗提供新的思路。应该注意的是，由于细胞因子网络调控的复杂性，IL18是否通过上述过程完成其病理过程及其在COPD发病过程中的确切地位，尚有待进一步深入研究，同时是什么因素导致了IL18在COPD发病过程中水平的失衡更有待深入探讨。

　　【参考文献】

　　[1]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007修订版)[J].中华结核和呼吸杂志，2007(1)：8-17.

　　[2]张伟.慢性阻塞性肺疾病急性加重患者评分对患者预后分析[J].安徽医药，2006(12)：936-937.

　　[3]Okamura H,Nagata K,Komatsu H,et al.A novel costimulatory factor for gamma interferon induction found in the livers of mice causes endotoxic shock[J]. Infect Immun,1995(10):3966.

　　[4]Petersen AM,Penkowa M,Iversen M,et al. Elevated levels of IL18 in plasma and skeletal muscle in chronic obstructive pulmonary disease[J].Lung, 2007(3):161-171.

　　[5]Charles KIII,Robert JH,Zhu Z, et a1.Airway hyperresponsiveness and airway obstruction in transgenic mice[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2000(3)：289-295.

　　[6]Angshu BH,Terence AKS,Rajmone JS,et al. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations[J].Thorax,2001 (2):114-120.

　　[7]Juanita HJV,Mark AD,Rober JVS,et al. Longterm intractrache all ipopolysaccharide exposure in mice results in chronic lung inflammation and persistent pathology[J].Am J Respire Cell Mol Biol,2002(1):152-159.