儿茶酚O位甲基酸转移酶抑制剂在治疗帕金森病中的应用

　　作者：张佩兰,张辰昊,程焱,王旭光　　作者单位：天津市环湖医院脑内科(张佩兰、张辰昊);天津医科大学总医院神经内科(程焱);天津市南开医院(王旭光)

　　【关键词】 儿茶酚,O位,甲基酸,转移 酶抑制剂 疗帕金森病

　　帕金森病(PD)是一种由于中脑黑质多巴胺神经元变性死亡，纹状体多巴胺(DA)减少所致的疾病。左旋多巴(LDopa)及其复方制剂是最常选用且最有效缓解症状的药物，但在长期应用后疗效会逐渐减退[1]，大多数PD患者服用复方制剂5～7年后，会出现反应性运动波动和异动症等。于是能够稳定血浆中LDopa浓度、延长其半衰期，或者增加纹状体多巴胺含量的药物和疗法成为近年研究的热点。

　　儿茶酚O位甲基转移酶(COMT)是与LDopa的代谢有直接关系的一种酶。新型选择性COMT抑制剂托卡朋(tolcapone)和恩他卡朋(entacapone)作为LDopa的辅助治疗药物显示出很大的潜力。该类药物通过延长LDopa半衰期，稳定血浆浓度使更多的LDopa进入脑组织，完全而有效地延长了“开”的时间，成为抗PD药的一个有吸引力的新靶点。其中托卡朋是美国FDA(食品与药物管理局)首批的用于治疗PD的COMT抑制剂[2]，是唯一能同时在脑内及外周起COMT抑制作用的药物，曾被国际制药协会评为1997年欧洲最佳新药。

　　1 COMT抑制剂应用背景

　　30多年来，LDopa及复方制剂(加外周多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴或苄丝肼)的替代疗法成为治疗PD的经典方法。在用药早期可以缓解病情，但这种稳定的状况通常只持续数月至5年[3]，随着病情的发展，临床反应开始波动，当多巴胺的浓度开始随着血浆中LDopa的浓度变化而变化时，运动波动和后期的与服药时间无关的舞蹈样异动症就会出现，这与LDopa在外周被降解有关，而COMT是主要的降解酶[4]。持续静脉或十二指肠给与LDopa能够维持血浆浓度，但因其不方便而无法实现。栓剂与缓释剂应运而生，使患者减少了用药剂量和次数，然而，因为受吸收的影响，导致血浆浓度的不稳定，且血浆峰值通常比标准片要来得慢些。多巴受体激动剂的应用，例如溴隐亭、协良行、罗平尼洛等，作为LDopa辅助剂用于进展型、伴有波动的患者，而对于早期没有运动波动的患者，单用DA受体激动剂和与LDopa合用疗效相同。数年来人们一直在寻求一种新的药物和剂型来改善PD的治疗效果，改善治疗的方向是既能缓解症状，又可预防或推迟运动波动和异动症等运动障碍。所以能够延长LDopa半衰期的药物就显得更为迫切，COMT抑制剂应运而生。上世纪70年代发现的第一代gallates和tropolone 效果差，副作用大，未得到广泛应用。90年代末问世的新型高选择性、口服的第二代COMT抑制剂托卡朋和恩他卡朋，可能就是在不增加LDopa剂量和服药次数的前提下提高LDopa疗效的最好的辅助药物[5]。经动物实验和临床观察证明，该类药物有显著疗效。

　　2 药代动力学

　　托卡朋口服吸收快，吸收率为60%～80%，200 mg托卡朋口服后约2 h即可达到血浆高峰浓度，该药的半衰期约为2 h，生物利用度为60%，食物能延迟它的吸收，并能使血浆最大浓度(Cmax)降低。托卡朋口服后约98%与血浆内白蛋白相结合，仅有很少量进入红细胞内，它在体内经肝脏代谢，主要以葡萄糖醛酸、经甲基化、羟化和还原反应后形成各种代谢产物排出体外，约60%经尿液排出，另40%经粪便排出。

　　恩他卡朋口服后，约1.5～3 h即达到最大血浆浓度，该药的生物利用度为29%～46%，随着药物剂量的递增，其生物利用度亦相应增高，故该药COMT抑制活性呈剂量依赖性递增关系，其在体内代谢和排泄途径目前尚在研究中[6]。

　　3 药理作用与作用机制

　　3.1 药理作用

　　托卡朋很容易通过血脑屏障，同时能有效抑制外周和脑内COMT的活性，研究表明[7]，(1)托卡朋能使LDopa 的生物利用度提高2～3倍。(2)托卡朋与复方左旋多巴制剂合用时，能延长LDopa的疗效达67%，且能减少LDopa每日用量的12.5%。(3)可以保持血浆中LDopa的浓度平稳，使服用的患者运动障碍得到改善。(4)除阿扑吗啡外，托卡朋可与各种治疗的药物合用而不产生任何拮抗作用。(5)托卡朋可能对甲基多巴、阿扑吗啡、异丙肾上腺素等药物代谢产生影响，如联合用药，应减少其用量。

　　恩他卡朋和托卡朋药理作用相似，但恩他卡朋不能通过血脑屏障，是一种外周COMT抑制剂。恩他卡朋亦是第二代COMT1制剂，口服给药吸收快，LDopa的生物利用度(AUC)值为29%～46%，给药后0.4～0.9 h达血浆峰值浓度。体内分布呈双向性曲线，起始相半衰期为0.3 h，中末相半衰期为1.6～3.4 h，不易透过血脑屏障，故无中枢活性。恩他卡朋对人体可溶性COMT的活性抑制呈剂量依赖性递增，200 mg时最大抑制作用在40%～60%之间，可使LDopa的AUC值提高30%，3氧甲基多巴(3OMD)的生成减少约60%[8]。

　　3.2 作用机制

　　LDopa能通过血脑屏障，而DA不能。当单独使用LDopa时，他们大部分在外周被多巴脱羧酶(DDC)分解成多巴胺，使进入脑内的LDopa减少，当单独服用复方左旋多巴制剂时，外周LDopa降解成DA的通路被抑制，体内相当部分的LDopa被COMT分解成3OMD，使进入脑内的LDopa量减少，当COMTI与复方左旋多巴制剂合用时，外周LDopa脱羧降解途径被抑制，使3OMD生成明显下降，这促使大量LDopa进入脑内，脱羧生成DA而起到治疗PD的作用[9]。

　　4 托卡朋和恩他卡朋的比较

　　二者对有症状波动的PD患者均有效，但在药代动力学、药效学测试方面有几点不同：托卡朋对血浆浓度曲线(COMT)抑制作用更强，托卡朋对AUC的提高更明显，二者均可被迅速吸收，在200 mg内，量、效呈线性关系。恩他卡朋较托卡朋分布更广些，而托卡朋生物利用度是恩他卡朋的20倍。恩他卡朋每次需与LDopa同时服用，而托卡朋则可6 h服用1次;二种药物均可以阻止外周COMT的活性，但正如动物实验所示，只有托卡朋能通过血脑屏障，在人类中枢COMT抑制作用尚未被最后证实[10]。

　　5 COMT抑制剂与多巴胺受体激动剂效果比较

　　对于早期没有运动波动的患者，单用多巴胺受体激动剂或与复方LDopa合用疗效是一样的。对于有运动波动的患者，托卡朋和DA受体激动剂溴隐停作为辅助治疗，前者更能减少复方LDopa用量，中枢神经系统副作用(精神症状和幻觉)更小，两者均增加“开”的时间[11]。

　　6 药物相互作用

　　动物实验和临床研究提示，托卡朋和恩他卡朋影响阿朴吗啡、甲基多巴、异丙肾上腺素和肾上腺素等药物的代谢，如果需与之合用，上述药物均需减量。除阿朴吗啡外，托卡朋和恩他卡朋与MAOB抑制剂、左旋多巴卡比多巴控释片(息宁，LDopaCarbidopa)或左旋多巴苄丝肼(美多芭，LDopaBerserazide)等抗PD药物之间无明显的药效学上的相互拮抗。但不宜与单胺氧化酶A抑制剂合用[12]。

　　7 临床前药效学研究

　　7.1 动物实验研究

　　90年代初，Parada等[13]大鼠实验中证明，托卡朋和LDopa、苄丝肼合用较LDopa加苄丝肼能够得到更高且持久的LDopa血浆浓度(提高3～4倍)，并完全阻止了3OMD 的生成;同样，脑内的LDopa浓度也显著提高而且较高水平维持很久，完全阻止了3OMD的生成。Nissinen等[14]在大鼠模型上测定恩他卡朋和LDopa、卡比多巴合用较单用LDopa和卡比多巴，纹状体LDopa、DA明显增多，DA剂峰浓度和持续时间明显提高，3OMD浓度下降，DA的代谢产物DOPAC、HVA浓度增高，说明DA生成水平增加。Kaakkola等[15]用微透析方法测得同等剂量的托卡朋和恩他卡朋均可增加大鼠纹状体内DA的量，但托卡朋产生更高的DA剂峰作用。总之，动物实验证实COMT抑制剂可以减少3OMD的生成，通过延长LDopa的半衰期达到高而稳定的血浆浓度，使更多的LDopa进入脑组织。

　　7.2 志愿者试验研究

　　Dingema等[16]给正常男性志愿者服用COMT抑制剂托卡朋后，外周LDopa的药效明显增加，半衰期延长，但并不能改变峰值(Cmax)和达到峰值的时间(Tmax)，这就意味着扩大了LDopa的治疗窗，其中服用200 mg，每日3次的托卡朋，测得AUC增加100%，半衰期延长80%，外周COMT活性至少80%被阻制。又有报道50～400 mg，每日3次剂量的托卡朋效果最好，但即使用到800 mg，每日3次，副作用仍较低，剂量组差别不显著，而且是很轻微的，每日3次口服能够产生稳定持久有效的血浆浓度，为临床应用奠定了基础。

　　8 临床应用药效学研究

　　8.1 用于症状稳定的PD患者

　　国外研究结果显示，托卡朋可以明显改善尚未对LDopa有波动反应的稳定性患者的日常生活和运动功能。Waters[17]给稳定性患者分别服用托卡朋100、200 mg以及安慰剂，均每日3次，治疗6个月，2个剂量组较安慰剂组均明显降低PD患者的UPDRS评分，100 mg组P<0.05;200 mg组P<0.01。患者平均每日减少LDopa剂量分别为6%和9%，而安慰剂组需求LDopa量增加。

　　8.2 用于症状波动的PD患者

　　托卡朋和恩他卡朋均能减少LDopa用量，增加“开”的时间， Kurth等[18]对151例伴有症状波动的PD患者进行了双盲多中心托卡朋治疗的有效性的研究。患者均经帕金宁治疗，治疗剂量为50、200、400 mg，均每日3次，治疗第1天和第42天对患者进行UPDRS评分，“开关”现象和运动障碍症状分析，与对照组相比，各治疗剂量的托卡朋均可使“关期”平均减少40%;“开期”平均延长25%。200、400 mg剂量组帕金宁的平均给药次数每天减少1.5次，50 mg组无显著变化。而3个治疗组的每天用量均明显减少，减少最多的是200 mg剂量组。患者能够耐受托卡朋多巴胺的副作用在降低LDopa的用量后消失。恩他卡朋能延迟有症状波动的PD患者的LDopa从血浆消失，增加它的AUG，而Cmax和Tmax不变，与安慰剂组平均每日减少LDopa用量16%，延长“开期”2.1 h。另1组实验结果显示200 mg，每日3次口服，24周后，UPDRS评分降低10%，平均延长“开期”1 h，停药后药效迅速消失，所以这种对COMT的抑制是可逆性的。

　　9 COMTI的不良反应

　　据报道[19]：使用托卡朋(Tasmar)的大约60 000多例患者中有3例死于急性肝病。美国FDA已向医生发函说明，霍夫曼-拉罗什公司生产者说，服用托卡朋(Tasmar)的人发生肝受损的可能性是一般人的10～100倍，并说在其他药物无效时应用本药治疗，短期应用COMT抑制剂对PD患者来说是安全且可以耐受的。COMT抑制剂作为LDopa的辅助治疗，可以明显扩大LDopa的治疗作用，但也可以增加与LDopa有关的多巴胺能的副作用。临床研究资料表明，大于5%的治疗患者出现多巴胺能样的副作用，例如剂峰运动障碍、幻觉、异动症等，然而这些副作用都比较缓和，减少LDopa的量就可以避免。Martinez等[20]报道COMT抑制剂可以延长患者的剂峰异动症，但并不加重其程度，减少每日LDopa的量就可以避免。长期应用COMT抑制剂所致的非DA能的副作用包括腹泻、头疼、多汗、腹部不适，其中腹泻是最常见的，也常常是患者退出试验的原因。Larsen等[21]的实验发现快速给狗300 mgkg处理,肠液及其中的离子分泌剧增，但没有一只狗发生腹泻，提示肠内代谢机制的重要性，脂类、蛋白的分泌并不受影响，提示刺激分泌并不是肠道黏膜损伤的结果，托卡朋可能会使敏感的患者发生腹泻。

　　10 COMTI的推荐剂量

　　目前，有关托卡朋的研究资料均为国外文献，国内部分医院进行的临床试验治疗刚刚结束。国外文献报道200 mg，每日3次为托卡朋最佳服用剂量，国内临床观察的初步结果认为托卡朋50～200 mg，每日3次较为合适。恩他卡朋对COMT活性的抑制呈剂量依赖性递增关系国外文献报道，恩他卡朋推荐的应用剂量为200～800 mg，每日3次。目前，该药已在国内注册及进行临床试验，具体结果尚待进一步报道。

　　总之，托卡朋与恩他卡朋是一类高效选择性强和可逆转的外周及中枢COMT抑制剂。经大量动物实验证明它可明显提高LDopa的AUC，维持血浆内LDopa浓度的平稳，延长血浆内LDopa的半衰期和清除率，大大降低3OMD的形成和不增加血浆内Cmax，大量临床试验结果表明，COMT抑制剂能显著延长伴有运动功能波动的“开”期，缩短“关”期或延缓PD患者出现运动功能波动的时间，降低UPDRS的治疗参数，减少LDopa的用量和LDopa相关的副作用，所以作为治疗的辅助用药， COMT抑制剂与复方左旋多巴制剂合用可望成为治疗PD的最佳方案之一，它会给PD患者带来新希望。

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