叶酸和维生素B6、B12联合治疗青年脑卒中合并高同型半胱氨酸血症的疗效观察

　　作者：高娟,李颖,张稚香,郭力　　作者单位： 保定，河北大学附属医院神经内科(高娟);河北大学医学部(李颖);保定市妇幼保健院(张稚香);河北大学第二医院神经内科(郭力)

　　【摘要】目的 观察叶酸和维生素B6、B12联合治疗青年脑卒中合并高同型半胱氨酸(Hcy)血症的疗效。方法 将150例青年脑卒中合并高Hcy血症患者随机分为低剂量叶酸和维生素B6、B12治疗组(低剂量组)、高剂量叶酸和维生素B6、B12治疗组(高剂量组)、对照组，每组50例。用药剂量：低剂量组给予叶酸2.5 mg/d、维生素B6 10 mg/d、维生素B12 0.5 mg/d，高剂量组给予叶酸5 mg/d、维生素B6 30 mg/d、维生素B12 1.5 mg/d，连续给药4周，对照组不予叶酸和维生素B6、B12治疗。治疗前后检测血浆Hcy浓度，治疗后血浆Hcy浓度<15 μmol/L为有效;并观察不良反应。结果 治疗4周后低剂量组、高剂量组临床有效率分别是70.4%、71.6%，与对照组(4.6%)相比差异有统计学意义(均P<0.01);治疗后低剂量组、高剂量组血浆Hcy浓度比治疗前明显降低(下降33.9%和36.1%)(均P<0.01);对照组治疗后的血浆Hcy浓度无明显下降。3组治疗过程中均未出现不良反应。结论 叶酸和维生素B6、B12联合治疗青年脑卒中合并的高Hcy血症有明显效果，而且高、低两种剂量均有效;无不良反应。

　　【关键词】 叶酸,维生素B6,维生素B12,同型半胱氨酸 脑卒中

　　Abstract：Objective To observe the curative effects of the combined therapy of Folic acid, Vitamin(Vit) B6 and Vit B12 in youth stroke associated with hyperhomocysteinemia. Methods 150 youth stroke patients with hyperhomocysteinemia were randomly devided into low dose Folic acid, Vit B6 and Vit B12 treatment group(low dose group); high dose Folic acid,Vit B6 and Vit B12 treatment group(high dose group) and control group, 50 cases in each group. Low dose group was taken by the treatments of Folic acid 2.5 mg/d, Vit B6 10 mg/d, Vit B12 0.5 mg/d; high dose group was taken by the treatments of Folic acid 5 mg/d, Vit B6 30 mg/d, Vit B12 1.5 mg/d; control group was not taken by the treatments of Folic acid, Vit B6 and Vit B12. The plasma homocysteine(Hcy)concentration was detected before and after treatment. The level of plasma Hcy < 15 μmol/L was evaluated as effective. Moreover, side effect was also observed. Results After the 4 weeks treatment, the effective rates were 70.4% and 71.6% in low and high dose groups respectively, and there were significant differences compared with control group (4.6%,all P<0.01). The level of plasma　Hcy　obviously decreased in low dose and high dose groups (33.9% and 36.1% respectively,all P<0.01) than before treatment.In the control group, the decreasing of plasma　Hcy concentration was not obvious after treatment (P>0.05). No obvious side effect was found in the three groups. Conclusions It is effective in the combined therapy of Folic acid, Vit B6 and Vit B12 in youth stroke associated with hyperhomocysteinemia.The effectiv rates are same by the low dose and high dose drug. The therapy is free from side effect.

　　Key words：Folic acid; Vitamin B6; Vitamin B12; homocysteine; stroke

　　近年来研究[1,2]表明，高同型半胱氨酸(Hcy)血症是脑血管病的独立危险因素之一，与高脂血症、吸烟同等重要。而叶酸、维生素B6和维生素B12是Hcy代谢的辅酶，这些物质的缺乏会直接导致血浆Hcy水平升高。本研究采用不同剂量的叶酸和维生素B6、B12联合治疗100例有高Hcy血症的青年脑卒中患者，以观察其临床疗效及安全性。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象 系我院2006年2月～2007年3月住院的150例有高Hcy血症的青年脑卒中患者，男89例，女61例;年龄35～45岁，平均40岁;病程<72 h;脑出血63例，脑梗死87例;均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准，并经CT、MRI检查确诊;血浆Hcy浓度均>15 μmol/L。随机分为低剂量叶酸和维生素B6、B12治疗组(低剂量组)、高剂量叶酸和维生素B6、B12治疗组(高剂量组)及对照组，每组50例。3组间性别、年龄、病程和脑卒中类型的差异无统计学意义。患者及家属知情同意。

　　1.2 方法

　　1.2.1 治疗方法 参照国内外研究的资料[3，4]，选择叶酸+维生素B6+维生素B12低剂量、高剂量2种给药方案。低剂量组给予叶酸2.5 mg/d、维生素B6 10 mg/d、维生素B12 0.5 mg/d;高剂量组给予叶酸5 mg/d、维生素B6 30 mg/d、维生素B12 1.5 mg/d，连续给药4周。对照组不给予叶酸和维生素B6、B12。脑卒中治疗3组基本相同。

　　1.2.2 血浆Hcy检测 入院次日及治疗后4周清晨空腹分别抽取肘静脉血7 ml。其中5 ml送检血常规以及血生化指标，2 ml用K3EDTA抗凝,充分混匀,0.5 h之内送至实验室,迅速冷却至4℃，5000 r/min离心10 min，上层血浆立即用荧光偏振免疫测定法(FPIA)检测血浆Hcy水平。检测仪器采用AxSyM全自动免疫分析仪(美国亚培公司)。

　　1.2.3 疗效观察 设定治疗后血浆Hcy浓度<15 μmol/L为临床治疗有效，比较各组治疗后的临床有效率。观察3组脑卒中患者治疗前后血常规、血流变学、肝功能、肾功能、电解质的变化及治疗中的不良反应。

　　1.2.4 统计学方法 检测结果采用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用单因素方差分析。采用SAS 6.12软件进行统计学处理。

　　2 结果

　　2.1 3组治疗后临床有效率比较 低剂量组和高剂量组临床有效率(70.4%,71.6%)显著高于对照组(4.6%)(均P<0.01),低剂量组与高剂量组之间差异无统计学意义。

　　2.2 3组治疗前后血浆Hcy水平比较 见表1。 低剂量组和高剂量组治疗后血浆Hcy水平较治疗前明显下降(均P<0.01),两组治疗后血浆Hcy水平差异无统计学意义,并均显著低于对照组(均P<0.01)。对照组治疗前后血浆Hcy水平差异无统计学意义。

　　表1 3组治疗前后血浆Hcy水平比较(略)

　　注：与治疗前比较*P<0.01;与对照组比较△P<0.01

　　2.3 不良反应 3组患者治疗前后血常规、血生化、血液流变学、电解质水平、肝肾功能的差异无统计学意义。低剂量组和高剂量组患者在治疗中没有出现任何不适及不良反应。

　　3 讨论

　　国内外的流行病学研究[5，6]提示，高Hcy血症不仅是中老年人脑血管病的独立危险因素，也是青年脑血管病的重要致病因素之一。因此，有效控制高Hcy血症具有重要的临床意义。对于高Hcy血症人群饮食结构的干预，临床治疗方案、疗程、控制目标等许多方面已经成为人们关注的热点问题。本研究采用的叶酸和维生素B6、B12联合治疗方案，是目前国内外推荐较多的一个治疗方法。本研究低剂量组、高剂量组和对照组的临床有效率分别是70.4%、71.6%和4.6%，高、低剂量组临床有效率显著高于对照组(均P<0.01)。本研究结果提示采用叶酸和维生素B6、B12联合治疗可以有效降低青年脑卒中患者的高Hcy血症,与国外的研究[4]一致。

　　本研究低剂量组与高剂量组的临床有效率相当，2组治疗后血浆Hcy浓度显著低于对照组(均P<0.01)，并显著低于治疗前(均P<0.01)。显示经用叶酸加维生素B6、B12干预后血浆Hcy浓度显著下降。而且低剂量组和高剂量组之间治疗后血浆Hcy浓度差异无统计学意义(P>0.05)，显示低剂量、高剂量叶酸加维生素B6、B12治疗都可以显著降低青年脑卒中合并高Hcy血症患者的血Hcy水平。低剂量组、高剂量组患者治疗前后血常规、血流变学、血生化、肝功能、肾功能、电解质水平无明显改变。治疗过程中，也无任何不适和不良反应。显示本治疗方案有良好的耐受性和安全性。

　　有研究[7]显示，单用小剂量叶酸治疗脑卒中合并高Hcy血症有一定的效果，而加用小剂量维生素B12效果更佳，差异有统计学意义,单用维生素B6治疗则效果不明显。本研究结果表明，采用低剂量或高剂量叶酸加维生素B6、B12联合治疗，可以有效改善青年脑卒中合并的高Hcy血症。因此，叶酸加维生素B6、维生素B12是目前青年脑卒中合并高Hcy血症比较有效且安全、简便的治疗方法。

　　以往的研究[8，9]表明，遗传因素(如亚甲基四氢叶酸还原酶、胱硫醚合成酶、蛋氨酸合成酶等代谢酶基因多态性)与后天因素(如饮食、吸烟)都可能影响血浆Hcy水平，而叶酸与维生素B6、维生素B12参与了上述相关代谢活动的不同环节,其缺乏与血浆Hcy水平升高密切相关[10]。但是对不同原因的高Hcy血症患者的干预和临床治疗方法等许多问题还需要更加深入、细致的研究。

　　【参考文献】

　　[1]Ribo M,Montaner J,Monasterio J,et al.Role of homocysteine in the acute phase of stroke[J]. Neurologia,2004,19:10.

　　[2]李振英，朱惠萍、刘力,等.同型半胱氨酸与脑血管病相关因素分析[J].临床神经病学杂志，2006，19：37.

　　[3]Diaz A.Homocysteine and neurologic disease[J].Arch Neurol, 2000,　57:1422.

　　[4]Dusitanond P,Eikelboom JW,Hankey GJ,et al. Homocystienelowering treatment with folic acid,cobalamin,and phyridoxine does not reduce blood markers of inflammation,endothelial dysfunction,or hypercoagulability in patients with previous transient ischemic attack or stroke:A randomized substudy of the VITATOPS trial[J]. Stroke, 2005,36:144.

　　[5]Furie KL,Kelly PJ.Homocystiene and stroke[J].Semin Neurol,　 2006,26:24.

　　[6]高娟，高莉梅，王景艳,等.高同型半胱氨酸血症及其相关因素与青年脑梗死的关系[J].脑与神经疾病杂志，2007，15：49.

　　[7]安振东，田辉利，唐荣华.小剂量叶酸加维生素B12对脑卒中高同型半胱氨酸血症的影响[J].神经疾病与精神卫生,2003，3:381.

　　[8]Arduino AM,Stephen HDJ. Homocysteine and cardiovascular disease:　current evidence and future prospects[J].Am J Med, 2002,112:556.

　　[9]Komitopoulou A,Platokouki H,Kapsimali Z,et al.Mutations and polymorphisms in genes affecting hemostasis proteins and homocysteine metabolism in children with arterial ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis,2006,22：13.

　　[10]Hirsch S,Pia De la Maza M,Yanez P,et al. Hyperhomocysteine and endothelial function in young subjects;effects of vitamin supplementation[J].Clin Cardiol,2002,25:495.