非脑型肝豆状核变性成人患者智商测定结果分析

　　作者：胡文彬,吴舒梅,杨金鹏,苏增锋,马心锋　　作者单位：安徽省自然科学基金项目(050430803);安徽省教育厅自然科学研究项目(2006KJ070C) 230061 合肥 安徽中医学院神经病学研究所附属医院 238000 巢湖 安徽省巢湖市第二人民医院神经内科(吴舒梅)

　　【摘要】目的 明确非脑型肝豆状核变性(HLD)成人患者智商(IQ)情况。 方法 使用龚氏修订的韦氏成人智力量表(WAIS-RC)对40例非脑型HLD成人患者进行IQ测定，并与30位正常人对照组进行比较。对该组非脑型HLD成人患者进行神经系统检查和辅助检查。 结果 非脑型HLD患者WAIS-RC 11项测试中有相似、数字广度、填图、图片排列、图形拼凑5项结果高于正常对照组(P<0.05)，余6项结果与正常对照组无显著性差异(P>0.05)。非脑型HLD患者组言语智商(VIQ)、操作智商(PIQ)、及全量表智商(FIQ)均值分别为111.6±10.85、101.6±10.5、106.7±10.39，正常对照组VIQ、PIQ、及FIQ均值分别为112.1±10.97、100.5±9.6、107.3±10.5;两组比较差异无显著性。非脑型HLD患者IQ 120～129者4例(10%)，110～119者13例(32.5%)，90～109者21例(51%)，均高于正常人韦氏量表实际分布百分数。非脑型HLD患者虽然临床上均尚未出现明显锥体外系损害表现、精神障碍等，但神经系统检查、化验、B超及神经电生理等检查结果表明依然存在着全身组织器官的铜沉积表现，头颅CT和MRI检查却基本上尚未产生脑组织明显异常的结构性改变。 结论 非脑型HLD患者不存在智力障碍，IQ总体水平与正常成人无差异，并且部分测试项目高于正常对照组。考虑非脑型HLD患者脑组织处于轻微的铜沉积阶段，可能存在着与铜相关酶的活性增强有关。

　　【关键词】 非脑型肝豆状核变性,韦氏成人智力量表

　　[Abstract] Objectives To clarify the level of adult non- cerebral type hepatolenticular degeneration(HLD) patients' intelligence quotient(IQ). Methods forty adult non- cerebral type HLD patients were selected as research group and tested by Wechsler adult intelligence scale-revised by china(WAIS-RC), and thirty normal people were selected as control group.The patients in research group were given neurologic check and auxiliary examination. Results compared with control group , the levels of five results out of eleven tests such as resemblance,the extent of figure, completion of drawing,picture's arrangement, picture' s puting together were higher(P<0.05). There were no significant difference in the remaining six test results when compared with control group(P>0.05). The average score of non- cerabral type HLD patients' verbal intelligence quotient(VIQ), performance intelligence quotient(PIQ) and full measuring scale intelligence quotien(FIQ) were 111.6±10.85,101.6±10.5,106.7±10.39，respectively; The average score of VIQ, PIQ,and FIQ in normal control group were 112.1±10.97, 100.5±9.6, 107.3±10.5, respectively; There were no significant difference between two groups.Among research group,there were four patients(10%)whose IQ rang from120 to129,thirteen patients(32.5%) whose IQ rang from 110 to119,and twenty-one patients(51%)whose IQ rang from 90 to109, respectively;And all the practical percentile were higher than those in normal people.Although there were no appearing obviously extracorticospinal tract damage ormental disorder and so on in these non- cerabral type HLD patients, the results of neurologic check,chemical examination,B ultrasonic wave and Electrophysiology show that it also exist deposition of copper in all body' s tissue and organic. Othermore,they brain tissue was no discovered existing structural changes by using CT and MIR . Conclusions non- cerabral type HLD patients were no exsiting intelligence damage;the were no significant difference with the overall level of IQ when compared with normal people;moreover,some test objects' levels were higher than those in control group.we consider that non- cerabral type HLD patients' brain tissue was in the stage of slight deposition of copper,which probably exist to strengthen copper correlated enzymatic activity.

　　[Key words] Non- cerebral type hepatolenticular degeneration; Wechsler adult intelligence scale

　　肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration, HLD)是一种常染色体隐性遗传性铜代谢异常性疾病，因ATP7B基因的突变使P型ATP酶丧失功能，导致大量铜在脑及肝脏等全身组织器官中过度沉积而发病，临床表现有以锥体外系为主的神经系统损害、不同程度的肝脏弥漫性损害等。大量临床研究表明脑型HLD患者因脑组织受损而常伴有明显的智能障碍，学习成绩明显下降;经过驱铜治疗后，在锥体外系症状与体征改善的同时，其智能状况亦明显好转[1~3]。但长期的临床观察表明无脑症状与体征的非脑型HLD患者，其智能不仅未见明显下降，并且部分患者智力超群、学习成绩优异;初步研究其记忆商数有所增高[4]。为此自2003～2007年，我们用龚氏修订的韦氏成人智力量表(WAIS-RC)对40例非脑型HLD成人患者进行智商(IQ)测定，并与正常人对照组进行比较，其研究的结果如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 随机选择2003年7月至2007年10月我院确诊为非脑型成人HLD患者40例，全部病例均符合HLD诊断及分型标准[5]。40例HLD患者中，男性22例，女性18例。年龄16～27岁，平均20±3.39岁。病程0.4～10年，平均3.45±2.78年。其中症状前期者9例，肝型者31例。文化程度：小学2例，初中12例，高中14例，大学及以上学历者12例。对照组30人均为身体健康、铜生化检查正常的本院工作人员及社会志愿参加者，其中男20例，女10例，年龄18～30岁，平均21±4.45岁。文化程度：小学1例，初中10例，高中10例，大学及以上学历9例。

　　1.2 观察方法 采用龚耀先修订的韦氏成人智力量表(WAIS-RC)，在安静、光线适中的同一房间内由同一位受过专业训练者进行测试。按城市或农村两种量表分别测试知识、领悟、算术、相似、数字广度、词汇、数字符号、填图、木块图、图片排列、图形拼凑共11项分测试。各项测试的原始分依年龄将测试的原始分换算为量表分，前6项量表分累加为言语分，再换算得到言语智商(VIQ);后5项量表分累加为操作分，再换算得到操作智商(PIQ)。言语分加操作分为全量表分，最后换算成全量表智商(FIQ)。根据韦氏智力量表将FIQ划分为下列等级：≥130极超常，120～129超常，110～119高于平常，90～109平常，80～89低于平常，70～79边界，≤69智力障碍[6]。所有数据均以均数±标准差 (x±s)表示，统计学采用t检验进行处理。

　　2 结果

　　2.1 两组WAIS-RC各项测验分均值比较 非脑型HLD患者11项测试中有相似、数字广度、填图、图片排列、图形拼凑5项结果高于正常对照组(P<0.05)，余6项结果与正常对照组差异无统计学意义(P>0.05)。其具体数值详见下表：

　　附表 两组WAIS-RC各项测验分均值比较(x±s)

　　注：与对照组比较，*P<0.05

　　2.2 两组智商水平及其分级比较 HLD患者组VIQ、PIQ、及FIQ均值分别为111.6±10.85、101.6±10.5、106.7±10.39，正常对照组VIQ、PIQ、及FIQ均值分别为112.1±10.97、100.5±9.6、107.3±10.5。两组比较差异无显著性，说明非脑型HLD患者不存在显著的智力障碍，智商总体水平与正常成人无差异(P>0.05)。40例非脑型患者IQ 120～129者4例(10%)，110～119者13例(32.5%)，90～109者21例(51%)，均高于正常人韦氏量表实际分布百分数[6]。

　　2.3 其它相关检查结果 40例非脑型成人HLD患者行神经系统检查发现有下肢病理反射者11例，包括Babinski征阳性者7例，Chaddock征阳性者2例,既有Babinski征又有Chaddock征阳性者2例。化验：血常规检查有白细胞或(和)血小板减少者21例，尿常规检查有少许红细胞者3例，肝功能异常者31例，肝纤维化指标增高者35例，但常规肾功能检查均正常。

　　该组非脑型成人HLD患者均行ECG检查，33例为正常，2例窦性心动过缓，3例窦性心动过速，1例频发室性早搏，1例Ⅰ°房室传导阻滞。20例行VEEG检查, 15例正常，4例为快波脑电图;1例为轻度异常脑电图,表现为短阵θ波间歇发放,临床上却未见癫发作。36例患者做BAEP检查,13例正常，23例异常;其中表现为单侧、双侧I波或(和)V波消失者2例,V波波幅明显减低者1例,单侧或双侧V波PL延长者8例,单侧或双侧Ⅲ波PL延长者4例,单侧或双侧I-Ⅲ波IPL延长者3例, I-V波IPL延长者7例, Ⅲ-V波IPL延长者4例。18例患者行EMG检查,12例正常，6例异常;其中4例患者出现单侧或双侧腓总神经MCV轻度减慢,2例出现双侧腓总神经远端潜伏期延长。

　　B超检查该40例HLD患者，发现除1例脂肪肝外其余均有肝豆肝病，包括星光点征者17例，岩层征者13例，树枝光带征者7例，结节性肝硬化者2例;脾脏肿大者19例;肝豆肾病者7例，包括皮质病变型者5例，钙质沉着症型和结石型者各1例[7、8]。头颅CT检查23例,均未见明显异常。头颅MRI检查15例,正常者14例,1例为双侧豆状核有略长T1、略长T2异常信号。

　　3 讨论

　　临床研究已证实脑型HLD患者由于过量的铜沉积于脑组织而出现脑损害的症状与体征，其常伴有明显的智能障碍，经过正规的综合驱铜治疗之后，轻到中度的HLD患者智能可有所恢复。但经长期临床观察表明非脑型HLD患者绝大多数的生活自理能力、工作及学习与记忆能力均无明显下降，似其记忆能力有所增强，其中有部分患者智能超群、学习成绩多数优秀，进入重点中学学习或文化程度达大学或以上水平。本文测试结果证明非脑型HLD成人患者的IQ与正常成人对照组无显著性差异(P>0.05)，即非脑型HLD患者不存在明显的智能障碍。且其中IQ超常者占10%，高于正常者占32.5%，均明显高于正常人韦氏智力量表分布百分数。在测试的11项结果中有相似、数字广度、填图、图片排列和图形拼凑5项分测试的结果显著高于正常人对照组(P<0.05)。脑组织中铜代谢对智能的影响近年来受到国内外学者的广泛关注。

　　研究表明智能发育水平是影响学习成绩的重要因素，而记忆发育水平又是影响儿童智能的一个很重要的方面。影响儿童智能发育的因素较多，除遗传、教育与家庭、环境与交流、经济状况等因素外，营养也是极其重要的一方面[9、10]。所谓健脑营养素除通常食品中的动植物蛋白质、氨基酸、糖类、脂类、无机盐和维生素外，仅占人体内元素含量0.01%以下且每人每日需要量在100 mg以下的微量元素却起到非常重要的作用;必须通过食物摄入且有一定生理功能的人体必需微量元素，通过作为酶、蛋白质或维生素的辅酶、辅基而起生理作用。铜是人体的必需微量元素之一，适量的铜是一种生命攸关的元素，古埃及人称它为ankh,意为永恒的生命。铜参与体内30多种酶的组成和活化，其中细胞色素氧化酶、多巴胺―β―氧化酶、过氧化物歧化酶与大脑发育有关，参与脑细胞内电子传递、氧化-还原反应及脑神经细胞分裂、分化过程[11]。

　　张克凌等的研究发现频发癫大鼠颞叶皮质、海马及下丘脑等部位铜含量降低，认为癫影响学习记忆过程可能与脑内依赖铜、锌的酶活性改变有关[12] 。González HF等报道IQ正常组儿童其血清的铜铁显著高于IQ低下者，而与锌无关[13]。 研究表明头发中铜锌与IQ间有显著的正相关关系，且这2种元素的含量与高IQ与低IQ者比较有显著差异;学习困难儿童发中铜锌含量显著低于对照组[14、15]。 Menke病是一种X连锁遗传性疾病，由于ATP7A基因的突变，该病侵袭的男性出生前、后因严重的铜缺乏，而导致脑损伤和智力发育不全等。 食物核桃仁、花生米、芝麻、黄豆、动物内脏和蚕蛹等含铜量均很高，为慢性铜中毒的HLD患者禁食之品，但我国传统中医药学及现代营养学均认为其食用对于正常人具有益智补脑的作用[16、17]。

　　Strausak D等证实阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的患者铜代谢紊乱而产生神经精神症状[18]。一方面，我国学者田苏平等实验证实老年大鼠补充铜锌后可能通过神经细胞的保护作用和神经递质的调控来改变脑的功能活动，从而改善学习记忆过程[19]。研究人员给APP23转基因鼠(AD鼠的一种模型)饮用富含铜的水后，脑中铜含量明显升高，同时脑内源性β淀粉样蛋白(Aβ)明显减少，超氧化酶歧化酶的活性趋于正常，动物的存活时间延长。应用TgCRND8鼠模型也观察到类似的结果[20、21]。在正常的生理条件下，锌、铜、Aβ代谢之间存在微妙的平衡，锌或Aβ的聚集都会导致Aβ与氧化还原金属铜、铁等的不适当的相互作用，这种作用会导致锌诱导的(或Aβ调节的)氧化应激和细胞毒性，导致神经元的坏死，低浓度铜可破坏锌诱导的Aβ聚集[22、23]。研究证实，通过控制铜的量，使之正好最大程度抑制Aβ生成而不影响淀粉样前蛋白(APP)的产生。这时，APP经α分泌酶裂解生成非淀粉样体的P3片段增加，而经β分泌酶裂解生成Aβ相应减少。这一发现提示铜或铜的协同剂可为研制抗AD的药物提供帮助[24]。另一方面，研究人员发现老年期痴呆患者CSF中铜水平较正常人明显升高，特别是铜/锌比值升高更为明显，而锌显著降低[25]。铜可以诱导、强化自由基的毒性作用;在微酸的条件下可以诱导更多的Aβ聚集。在特定PH值和剂量情况下，铜诱导R2和R3肽自我组装成双股螺旋状，经异常聚集而形成神经纤维缠结(NTF)[26~28]。随着年龄的增加，人脑中的铜元素含量亦随之增高。金属螯合剂氯碘羟喹(Clioquinol)可以减少或溶解AD鼠动物模型及AD患者脑组织中Aβ，改善AD患者的认知功能[20]。

　　可见体内铜过多或减少都可引起组织器官的损害，引起脑组织发育不良或脑细胞变性，从而导致智能减退，精神障碍等。本文40例非脑型HLD患者临床上均尚未出现明显锥体外系损害表现、精神障碍等，但神经系统检查、化验、B超及神经电生理等检查结果表明依然存在着全身组织器官的铜沉积表现，头颅CT和MRI检查却基本上尚未产生明显异常的结构性改变。考虑患者脑组织处于轻微的铜沉积阶段，而尚未产生脑细胞变性所致的明显形态学改变。此时患者的智能并未出现减退，且部分患者的智能却高于正常人，学习成绩优秀。据此可以推测HLD患者早期，在脑组织内铜含量轻度增高的状态下，可能存在着与铜相关酶的活性增强，从而可能使神经细胞的氧化应激反应、单胺类神经递质的含量以及其线粒体膜电位等发生相应的变化，脑细胞的代谢活动增强、突触间信号传递速度与效率增高。但其确切机制尚需进一步研究。

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