哮喘发作与吸入皮质激素疗效

        支气管哮喘是最常见的呼吸道疾病之一，其发病率不断上升。在美国，几乎有480万儿童患有此病［1］。急性发作每年至少使100～200万成人和儿童于急诊室就诊［2］。2004年发表的《全球哮喘负担》中指出，估计全球有3亿人患哮喘，到2025年可能增加1亿患者。目前，哮喘急性发作期进行全身皮质类固醇（全身激素）治疗已得到普遍认可，与其对照，吸入皮质类固醇(吸入激素)治疗在哮喘的长期治疗中也被广泛使用。但在哮喘急性发作期的治疗作用并没有被广泛认同。近年来，吸入激素已被推荐作为治疗儿童、成人哮喘持续状态的一线用药［3］，联合长效β2受体激动剂被推荐用于控制中～重度哮喘。我国中华医学会呼吸病分会哮喘学组于2002年11月发表的《支气管哮喘指南》推荐急性发作期使用包括全身激素在内的药物治疗，但未明确提出吸入激素在治疗哮喘发作中的疗效［4］。然而，近些年来，对吸入激素在哮喘急性发作中的大量研究提示，吸入激素至少和全身激素同样有效，而且起效更快，副作用更小，耐受性更好，为吸入激素在哮喘急性发作中的应用提供了依据。本文对哮喘发作期吸入激素的疗效进行综述。

　　1  皮质类固醇的作用机制

　　急性哮喘发作期是一系列由血管活性物质和生物化学介质介导的复杂的相互作用的炎症过程，导致了支气管黏膜和黏膜下肿胀，支气管平滑肌痉挛，增加了黏液分泌。皮质类固醇是一种合成的皮质醇类似物，可以与糖皮质激素受体（GR）结合。而糖皮质激素受体广泛存在于各种细胞质内，它有3个功能区，包括C端的激素结合区，有两个锌指结构组成的DNA结合区和N端的转录激活区，当皮质类固醇吸入体内后，其分子与靶器官的GR的C端结合，形成有活性的激素受体复合物，并以二聚体的形式进入细胞核中，与特异性的激素应答因子结合影响基本转录，阻止炎症介质的合成，改变炎症细胞的迁移，使炎症的级联放大作用变得迟钝［5］。皮质类固醇导致了脂调素的合成，一种能抑制来自肥大细胞、肺泡巨噬细胞的花生四烯酸及其代谢产物形成的蛋白质，通过这种方式炎症介质如前列腺素、白三烯被阻止。而且皮质类固醇导致了白细胞的再分布，结果循环中的嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、单核细胞的数目减少了。它们导致了嗜酸粒细胞在骨髓中的生成减少，肺泡聚集减少，并在组织中被隔离。嗜酸粒细胞的减少对气道高反应的缓冲作用特别重要，因为嗜酸粒细胞的脱颗粒导致了蛋白质毒素的释放入气管上皮细胞。皮质类固醇能与β2受体结合，通过成倍增加β2受体的基本转录，提高了β2受体的数目，故可防止和逆转长期使用β2受体激动剂引起的β2受体的下调现象［6］。皮质类固醇可增强β2受体激活腺苷酸环化酶与CAMP积聚的能力，增加β2 受体激动剂对支气管平滑肌的松弛作用。吸入激素可被直接运送到炎症部位，快速的影响气道水肿和微循环血管收缩作用［7］。对于气道血管的收缩作用，不是通过基因表达介导的，也不涉及经典的糖皮质激素受体途径。而是通过气道脉管系统内的去甲肾上腺神经传导实现的。它的作用短暂而快速。

　　2  常见的ICS种类

　　倍氯米松（BDP）于1976年在美国开始使用，是有效和安全的第1代吸入激素。而随后醋酸去炎松（TAA）和9-去氟肤轻松（FLU）相继出现。布地奈德（BUD）是第2代吸入激素，自从1983年开始作为一种治疗儿童和成人持续性哮喘的压力定量雾化吸入式药物以来，已在许多国家出现。近年来，在美国和其他国家作为一种不含氯氟烃的干粉吸入剂和布地奈德吸入混悬液的雾化吸入剂也开始应用于临床。布地奈德通过Turbuhaler方式给药比其他吸入激素通过Rotahaler和Diskhaler方式给药有更低的口咽部沉积和更高的肺部沉积［8，9］。氟替卡松（FP）1996年在美国开始使用，它是相对较新的吸入激素，有MDI和PPI两种,在美国以外也有雾化剂型。

　　TAA抗炎活性最低，其次是FLU。BDP和BUD的抗炎活性大致相似，它们的抗炎活性大约是TAA的5倍，是FLU的2倍。FP的抗炎活性较强，是BDP和BUD的两倍以上。

　　3  吸入皮质类固醇在哮喘急性发作中的应用评价

　　3.1  哮喘急性发作的定义  绝大多数发表的文献认为，对哮喘急性发作的定义是基于一个临床方面的综合判断，例如症状加重、用药改变、肺功能改变（比如日PEF）等。在发作期间，症状往往是最早改变和最敏感的。哮喘发作可分为急性和亚急性加重，表现为进行性的气短、咳嗽、喘息、胸部不适或几种症状的综合，同时也表现为呼气流速的下降。然而，患者可能存在不同的触发因素。突然发作的哮喘加重的触发因素经常是呼吸性变应原、运动、社会心理压力。相对缓慢发作的哮喘加重的触发因素，经常是呼吸道感染，如鼻病毒感染是最常见的导致变应性哮喘经常和持续的下呼吸道症状的原因。

　　3.2  ICS在哮喘急性发作中的临床疗效  ICS已经成为持续性哮喘患者治疗的首选的长期控制用药之一［10，11］，近年来ICS在急性哮喘发作中的作用日益受到重视，产生了大量相关研究。

　　近来许多研究提示：全身激素可能比吸入激素的起效时间慢得多，有研究认为全身激素给药后6～12h方可起效，而吸入激素药要短得多。这为吸入激素在哮喘急性发作的早期应用提供了依据。Gustanvo、Rodrigo在一个随机双盲研究中，将94例哮喘急性发作患者随机分为接受沙丁胺醇加安慰剂组和沙丁胺醇加9-去氟肤轻松组（所有药物均通过定量雾化加储雾罐方式给药）。结果显示大剂量吸入激素在给药后2h即起效［12］。另一个研究显示：成人或儿童的肺功能在注射皮质类固醇后的6～24h无明显改善，与其对比，应用吸入激素组，在1h内即出现轻微的作用［13］。

　　大量证据显示：在哮喘急性发作期，吸入激素与全身激素至少同样有效。几个试验评估了成人急性发作中吸入激素的作用，在一个研究中，当患者雾化吸入β2受体激动剂及50mg口服强的松的标准治疗，于急诊出院。被分为震荡吸入1600μg/d布地奈德组和非递减的强的松治疗组（50mg/d共7天），高剂量吸入布地奈德组可减少附加治疗的需要［14］。而且，高剂量的氟替卡松（2000μg/d）在疗效方面可与递减的强的松治疗组作用相当［15］。在急诊室中，与安慰剂加沙丁胺醇组比较，吸入9-去氟肤轻松（1000μg/d）联合沙丁胺醇（400μg/d）可改善呼气峰流速（PEF）和第1s用力呼气量（FEV1）［12］，而安慰剂加沙丁胺醇组24h入院率比9-去氟肤轻松组有明显升高。使用9-去氟肤轻松治疗，患者2h内有更快的症状缓解率。Afilalo［16］报道了一个随机研究：由15个成人接受治疗在基线30min、60min、120min和240min接受定量雾化吸入2500μg沙丁胺醇后，一半的患者被给予倍氯米松1000μg，另一半的患者给予安慰剂，FEV1在6h内的改善两组间相似，分别为18%和17%，而倍氯米松组入院率为7%，在安慰剂组为19%。因此，在成人吸入激素好像加快了急性发作的缓解。相应的，在儿童试验中［17］22例6～16岁的儿童接受了特布他林1.25mg雾化或气雾吸入，他们被随机分配接受单剂量1600μg布地奈德（通过干粉吸入性）或2mg/kg的强的松口服，在这个双盲的研究中，患者从ED出院后在家中1周内将药物递减到400μg/d或0.5mg/（kg?d），最终剂量维持1周。PEF和症状分数在4h改善相似，若以减少的日或夜咳嗽为早期临床效果，布地奈德在2天内即可观察到。强的松组经历了一个小的短暂的血清皮质类固醇浓度的下降，而布地奈德组未见到。因此，在这个研究中，两者同样有效。另一个研究：60个哮喘急性发作儿童（家中规律吸入β2受体激动剂无效，然而未严重到需要住院的程度）被随机分为，吸入布地奈德（1600μg/d）组和口服甲基强的松龙［1个/（kg?d）］加中量布地奈德（800μg/d）组，两组均接受特布他林（2000μg/d）治疗，结果两组在FEV1、FVC、FEV 25%～75%无明显区别［18］。

    大多数研究认为对于轻～中度的急性发作高剂量的吸入皮质类固醇可以减少住院的必要性。但对于严重的急性加重，单剂量的吸入激素不比口服强的松更有效。Gustauo J Rodrigo［19］在一个随机双盲的，由106例平均年龄在（33.5±8.8）岁的患者组成的研究中，将患者随机分为接受氟替卡松组（定量雾化吸入和储雾罐方式 3000μg/h 每10min给1次，共3h）和静脉滴注500mg氢化可的松组。而且，所有的患者均接受吸入沙丁胺醇和异丙托溴胺治疗。结果氟替卡松组在120min、150min、180min有更好的PEF和FEV1改善（P＜0.05）。也显示了更多的患者于90min、120min、150min达到出院标准。这个研究的特别作用证明了，在最严重的气道阻塞患者（基线FEV1＜1L），应用氟替卡松治疗后，显示了在肺功能方面显著改善（P=0.001）,入院率的显著降低（P=0.05）。说明多次序贯吸入激素在治疗重症哮喘急性发作中的有效性。

　　4  吸入激素的副作用

　　长期以来，皮质类固醇的副作用一直为人们所关注。例如，全身应用激素可致骨质疏松，抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质功能，导致生长抑制、皮肤变薄、白内障、青光眼的发生。而吸入激素作为一种局部激素胃肠吸收少，部分吸入激素吸收后，在肝脏首过效应中大多被快速灭活，故全身副作用轻微。局部副作用也可通过有效的方法进行预防和治疗。

　　4.1  局部副作用  （1）口咽部真菌生长: 重者可见鹅口疮,发生率为5 %～77 % ,儿童略低；（2） 鹅口疮予以抗真菌药即可控制；（3）声嘶:沉积于喉部的药物直接作用于声带随意肌使之发生可逆性功能障碍,发生率为33 %～50%；（4）咳嗽等刺激症状:粉末型制剂发生较少。吸入激素的局部副作用可以通过加用贮雾器，用药后清水漱口减少咽部沉积等措施减少副作用的发生。

　　4.2  全身副作用  吸入激素作为一种局部激素很少从胃肠道吸收,主要在支气管黏膜表面起作用,吸收入血的量极少,长期使用也不会引起柯兴综合征等明显的全身不良反应。常规剂量400μg/d 吸入较安全,长期吸入800μg/d以上虽可提高疗效,但对肾上腺皮质功能有轻度抑制的可能，但也比全身激素的抑制作用低。Wolt hers 报道：儿童应用BDP(400～800μg/d) 可抑制下肢生长,但这种生长落后可能与青春期发育推迟有关。近年来有报道称,长期使用超大剂量吸入激素(剂量>1000μg/ d) 可造成肾上腺皮质功能不足及低血糖反应［20］。但总的看来，在< 800μg/ d 范围内吸入激素仍是一种非常安全、不良反应较少的治疗哮喘的方法。

　　5  吸入激素的耐受性

　　全身激素治疗存在耐受性差的问题，如静脉或肌注可能导致给药时疼痛，口服又常伴有不佳的口味，易造成呕吐及糟糕的局部黏附，特别对于儿童来说，限制了药物作用的发挥。而吸入激素拥有更好的耐受性。

　　综上所述，吸入激素作为一种良好的局部抗感染药物，与全身激素相比，疗效相当，而在药物起效、副作用、耐受性方面更具优势，必将成为哮喘发作期治疗中很有前途的药物。

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