Hennekam综合征一例并文献复习

Hcnnekam综合征又称Hennckam淋巴管扩张综合征,在线人类孟德尔遗传编号为⒛5510,是一种表现为淋巴管扩张、淋巴水肿、颜面部形态异常(特征性改变包括面部平坦、鼻梁扁平、眼距宽)、生长发育延迟及不同程度智力低下的常染色体隐性遗传性疾病[1],由Hennekam等[2]于1989年首次报道。迄今国外仅报道34例[H5∶,国内尚未见报道。现报道1例经多科协作诊断的Hellnekam综合征,并复习相关文献。

病历摘要

患者女,⒛岁。因“发现贫血16年,生长发育迟缓I2年,双下肢水肿7年”于⒛11年12月31日入院。患者为足月顺产,出生时体重及阿普加评分(Apgarsc。re)不详。4岁时出现面色苍白,查Hb34酽L,当地医院诊断“缺铁性贫血”,予口服补铁治疗,1个月后复查Hb为128酽L。此后患者于儿童时期常感乏力、纳差。8岁时身高约1.1m并出现身高增长缓慢,青春期无第二性征发育、无月经,面容、身高基本与7~8岁时相同。于当地医院多次查血常规提示中-重度贫血,问断予输血、口服补铁治疗,期间Hb最高可上升至120酽L。13岁后患者逐渐出现腹胀,活动耐量下降,并出现双下肢远端可凹性水肿,多次查血白蛋白17~⒛酽L,肾功能正常、尿蛋白(-),间断输注白蛋白、利尿治疗后症状可缓解。⒛11年3月后患者双下肢水肿进一步加重,于⒛11年⒓月31日收人中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血液科:入院体检:T36,5℃,P112次/min,R21沙ymin,BP108/60mmHg(1mmHg=0.133kPa);体重39蛞,身高3750px;发育迟滞,容貌如7、8岁孩童,营养欠佳,第二性征缺如;双侧面颊部见暗红色斑,眼距明显增宽,鼻梁扁平,面部平坦,扁平人中,小口(图1);全身浅表淋巴结未及肿大;下齿磨牙多发龋齿;听诊双下肺呼吸音减低,未闻及干湿性哕音,叩诊心界无扩大,心率112次/min,律齐,各瓣膜听诊区未闻及杂音;腹软,肝肋下2指,剑突下轻压痛,无反跳痛及肌紧张,脾肋下未及,移动性浊音(+);双下肢远端轻-中度可凹性水肿。患者病程中无脱发、多关节肿痛、雷诺现象。发病以来精神、饮食欠佳,大小便如常,体力进行性下降。既往史无特殊。月经及婚育史:无月经,未婚育。家族史:父母非近亲,一位哥哥生长发育正常,未婚育。

入院后完善各项辅助检查。血常规示WBC13.69×10⒓/L,RBC3.44×109/L,淋巴0.13,中`眭081,Hb⒆g/L,平均红细胞体积(MCⅤ)70,9,平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)283酽L,血小板计数761×109/L,网织红细胞0.375;血生化示总蛋白32酽L,白蛋白17酽L,碱性磷酸酶73U/L,钙1.78mmol/L,磷1甾mm。l/L,余正常;IgG3.%酽L,IgA、IgM、补体C3及C4正常;尿常规+沉渣示尿蛋白1.0酽L,余正常;24h尿蛋白1.53g;粪便常规正常,潜血8次均阳性,苏丹Ⅲ染色阳性1次、阴性3次,3次粪便找寄生虫均阴性;抗核抗体(ANA)、抗可提取性核抗原抗体(ENA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)均阴性;血清铁1,4umoyL,总铁结合力283umoyL,转铁蛋白饱和度5%,铁蛋白5u酽L,均下降。骨髓涂片显示增生活跃,粒红比例419∶1,粒系、红系各阶段比例及形态大致正常,红细胞大小不等,部分红细胞中心淡染区扩大,淋巴细胞及单核细胞比例、形态正常,全片见18个巨核细胞,其中16个颗粒巨核细胞、1个产板巨核细胞、1个裸核,血小板多见,未见异常细胞及寄生虫,考虑缺铁性贫血c骨髓活检:骨髓组织中造血细胞略增多,脂肪组织相对减少。溶血方面筛查:葡萄糖-6磷酸脱氢酶(G-6-PD)、红细胞渗透性、Coombs试验、酸溶血十糖水试验、血红蛋白电泳均阴性。胸腹增强CT:双侧胸腔及腹腔、盆腔少量积液。小肠CT重建:回肠多发节段性肠壁增厚伴异常强化(图2)c骨龄Ⅹ线片:相当于9~11岁骨龄(图3)⊙骨平片:双手、肋骨、肩胛骨、胸腰椎体及骨盆多发斑片及结节样高密度影,骨骺闭合延迟c听力筛查:双耳传导性耳聋。记忆测评89分(正常值为>111分)。

人院后予患者补铁、间断输注白蛋白及肠内肠外营养支持治疗。口服补铁2周,Hb无上升。后予静脉补铁,Hb由70酽L逐步上升至126酽L。患者血常规提示小细胞低色素性贫血,血清铁、铁蛋白均减低,骨髓涂片红细胞中心淡染、大小不等,补铁治疗有效,符合缺铁性贫血。多次查粪便潜血阳性,考虑存在经消化道失血。患者长期低白蛋白血症,无慢性肝病、肾病史及大量蛋白尿,考虑经肠道失蛋白可能性大。于⒛12年2月初转北京世纪坛医院淋巴外科进一步治疗。后行胶囊小肠镜示:小肠黏膜水肿,全小肠见节段性跳跃性溃疡,以环周性溃疡为主,周围黏膜充血水肿,溃疡之间小肠黏膜光滑c动态淋巴显像(99Tcm标记人血清白蛋白):腹部静态显像1h时,中下腹部可见片状不规则放射性轻度浓聚影;2h时于中上腹部(空肠)及左下腹部(回肠)可见肠管形状放射性浓聚影,以右下腹(回肠)明显;3、6h时,于下腹部(回肠末段、回盲部)可见肠管形状放射性浓聚影;显像所见提示肠蛋白丢失,可能漏出部位位于空肠及回肠(图4)。动态+全身淋巴显像(99Tcm标记右旋糖酐):双下肢淋巴管扩张;6h时右中下腹肠管形状放射性浓聚影,提示肠淋巴管扩张;胸导管出口梗阻并左锁骨下干及颈干侧支引流。直接淋巴管造影(图5):胸导管管径明显增粗,出胸锁关节后,结构紊乱,未见造影剂入血征象,提示胸导管出口梗阻。⒛12年2月21日在全麻下行胸导管探查,末端粘连松解+反流支结扎术,术中见胸导管、各淋巴干末端与周围组织形成纤维素性粘连,胸导管出口处管腔变扁,乳糜淋巴液回流受阻;各淋巴干所属淋巴管走行迂曲、扩张,均可见乳糜反流征象。末端粘连松解+反流支结扎后见胸导管末端乳糜淋巴液几呈持续人血,约5~15s大量喷射状人血一次,回流显著改善。左颈干乳糜反流明显减少。术后血白蛋白上升至39酽L。

出院后患者执行低脂饮食,未再出现双下肢水肿c⒛12年3月及5月复查Hb分别为130酽L和134酽L,MCⅤ、MCHC均正常,两次血白蛋白均为犭酽L,较前回升c⒛12年5月末测身高,增长至3800px。⒛12年6月初患者连续数日进食油腻饮食后出现腹泻,每日5~8次,为黄色稀水样便,并再次出现双下肢轻度水肿。⒛12年6月18日复查血常规示Hb61酽L,MCⅤ66.4丑,MCHC笏7g/L;血白蛋白16酽L。再次严格低脂饮食并输注白蛋白、红细胞及补铁治疗10余天后腹泻好转,复查血白蛋白岁。4酽L,Hb92g/L。⒛⒓年7月10日人住我院消化科,予中链甘油三酯饮食、输注白蛋白、补铁治疗,至⒛⒓年8月中旬Hb稳定于117~135酽L,血白蛋白”~⒛酽L。⒛12年8月z日于北京世纪坛医院行剖腹探查+病变肠管切除+肠吻合术。剖腹探查见距盲肠约15至⒛0回肠肠腔呈节段性狭窄,狭窄间肠管管壁变薄,探查盲肠及结肠未见异常。术中置入胃镜,探查病变回肠肠腔,见狭窄段胃镜通过困难,周围黏膜面略肿胀,呈白色颗粒状,绒毛内淋巴管明显扩张。顺利切除距回盲部15~5750px肠管约5250px。

术前共输注白蛋白32,5g,术后连续4d输注白蛋白(10酽d)。切除肠段病理回报:多发小肠黏膜淋巴管扩张,未见嗜酸性肉芽肿及溃疡性结肠炎病理表现,抗酸染色阴性。术后予患者全胃肠外营养半个月,⒛12年9月10日起改为低脂流食。术后复查血白蛋白由34酽L逐渐上升至绲酽L,Hb稳定于110~120酽L。⒛12年10月中旬电话随访:患者出院后未再出现腹泻及下肢水肿。10月初复查Hb140酽L,血白蛋白48酽L。出院后迄今未再输注红细胞及白蛋白。

讨论

ⅤanBdl【om等[1]及Al-Gaz曲等[:]分别于⒛02、⒛03年总结了当时文献报道的Hel.nekam综合征病例(至⒛03年共报道⒛例)。⒛03年后至今,文献报道了5例[3氵],结合本例,目前国内外共报道该综合征35例,其中男18例,女17例,年龄最小者为新生儿,最大者绷岁。其中发病年龄<1岁者7例(20%),1~I0岁者13例(37%),I1~⒛岁者9例(26%),21~30岁者3例(9%),31~娴岁者3例(9%)。特征性颜面部异常包括眼距增宽(30例),鼻梁扁平(29例),面部平坦(33例),这些形态异常不随患者年龄增长而发生明显改变;其他较常见者包括外耳发育不良(25例),牙齿发育异常(21例),内眦赘皮(21例)等;合并生长迟缓16例,智力低下21例,父母为近亲者8例。Hennckam综合征的淋巴管发育异常主要表现为小肠淋巴管扩张(22例),其他部位淋巴管扩张还可见于肾脏(2例,其中1例因双肾囊性淋巴管扩张导致慢性肾衰竭)[9]、肺(2例)[⒍7]等,病理证实的皮肤真皮层淋巴管扩张1例[4]。淋巴水肿多在出生时或婴儿期即出现,主要位于四肢(29例)、面部(⒛例)及外生殖器(21例)。合并缺铁性贫血1例[10]。治疗方面,全胃肠外营养、无脂或中链甘油三酯饮食、输注白蛋白及利尿均有助于缓解症状。在部分病例中,经过饮食治疗的患者出现生长恢复[:],但大部分病例均缺乏长期追踪随访,故饮食治疗的长期效果尚不明确。预后方面,死亡4例,其中死于肝功能衰竭(继发HBⅤ、HCⅤ感染)1例,重症感染及严重低白蛋白血症继发心力衰竭各1例[l1],另外1例死因不详。

病因方面,目前认为Hennckam综合征是由淋巴系统先天性发育不良所致。该综合征患者的颜面部异常可能是由于宫内发育时颈淋巴管阻塞,导致颜面部淋巴水肿所致[12]。近年的数项研究提示CCBE1基因(编码胶原蛋白和钙结合表皮生长因子结构域1)突变可能参与了该病的发病过程。该基因位于18号染色体长臂21区(18q21)。Bos等[16J发现人类CCBE1基因编码蛋白能够显著增强血管内皮生长囚子-C介导的淋巴管生成,认为该基因在哺乳动物P1·ox~1(+)淋巴管内皮细胞出芽及迁移过程中发挥关键作用。Conllell等[冖]在出生于同一个家庭的3例广泛淋巴管发育不良(generahzed.mphaticdl/splasia,GLD)患者中均检测出了CCBE1基因的纯合突变,认为该基因突变与GLD患者的发病密切相关。Ⅲders等[1:]在出生于”个家庭的犭例Hellnchm综合征患者中检测出7例CCBE1基因突变,其中5例为纯合突变,另2例为复合杂合性突变。但以上岁例患者均未检测出3种已知的参与人类淋巴管生成的关键基因(FL⒘基因、F0Ⅹ∞基因及S0Ⅹ18基因)发生突变。

本例患者幼年起病,临床表现为:(1)以小肠淋巴管扩张为主的全身多处淋巴管发育异常;(2)特征性颜面部形态异常;(3)生长发育迟缓。符合Hennekam综合征的临床特征。该患者的生长发育迟缓考虑为长期贫血、低白蛋白血症及相应的脂溶性维生素吸收障碍所致。患者以贫血为首发症状,原发性小肠淋巴管扩张症患者可因小肠多发溃疡形成导致慢性失血[19],继发黑便、缺铁性贫血、急性胃肠道出血亦有文献报道[2092]。耿万德等[23]曾报道1例小肠淋巴管扩张症合并血水样便患者,淋巴管造影结果提示为小肠淋巴管及血管联合发育缺陷。在随访过程中,本例患者贫血曾完全纠正,血白蛋白水平亦同步上升。但进食油腻饮食后再次出现失蛋白、失血,且失血及失蛋白程度平行,提示贫血与原发病活动密切相关。现已证实小肠淋巴管扩张时机体可形成淋巴管-静脉吻合或淋巴管-动脉交通[24⒓5]。当淋巴液正常回流受阻时,淋巴系统压力升高,使潜在的淋巴管-静脉吻合或淋巴管-动脉交通开放,使得混有血液的淋巴液由破裂的小肠黏膜淋巴管渗漏至肠腔,引起消化道出血[26]。

本例患者经病变肠段切除后,贫血、低白蛋白血症完全纠正,进一步说明失血部位位于病变肠段,且失血及失蛋白均由小肠淋巴管扩张导致。本病例的诊治过程较好地体现了内科临床思维及多科协作解决临床问题的重要价值。该患者的病情转归有待进一步随访追踪。

参 考 文 献

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(收稿 日 期:⒛⒓ ll8-09) (本 文编辑 :沈 志伟 )