阿立哌唑的神经系统副作用

　　作者：祝英禄，任清涛，祝强 作者单位：山东淄博市第五人民医院，淄博 255100

　　【关键词】 阿立哌唑,精神分裂症,副作用

　　阿立哌唑是一种新型高脂溶性喹林酮衍生物，其药理作用特点即是突触后多巴胺D2受体拮抗剂，又是突触前多巴胺D2受体激动剂。也有激动D1、D3、D4受体的作用;对5-HT1A受体具有部分受体拮抗或激活的双重作用;对5-HT2A受体有完全拮抗的作用。该特点有别于第一代和非典型抗精神病药物，即第二代抗精神药物，故而被称为多巴胺系统稳定剂或第三代抗精神病药物。上世以来，临床上主要用于精神分裂症，分裂情感性精神病和其它精神病性障碍的治疗。据有关文献报道，阿立哌唑对精神分裂症阳性、阴性症状和焦虑、抑郁、认知功能都有明显疗效，而安全性更高[1]。也有人报道，该药还可治疗其它精神障碍，如情感障碍躁狂发作，老年期痴呆伴有精神障碍，焦虑症，儿童行为障碍，抑郁症等[2、3]。可见，阿立哌唑由于其独特的药理特性，其应用范围日渐拓宽，为保证临床用药的安全性，充分认识该药神经系统的副作用，在复习了部分文献基础上，特撰写此文，拟对阿立哌唑神经系统的副作用进行综述，供大家 参考。

　　1 锥体外系统

　　阿立哌唑对部分多巴胺D2受体有激动作用及对5-HT2A受体的拮抗作用，故锥体外系统副作用发生率较低。Nordstrom等研究药物对锥体外系的影响证实，经典抗精神病药物EPS发生时，在纹状体D2受体占有率在80%左右[4]，而Yokoi等研究，阿立哌唑剂量增加至30mg/d时，壳核D2受体占有率达到95%，也未见发生EPS[5]，说明阿立哌唑有其独特的药理特性，故EPS发生率较低。国内有些研究符合Yokoi等人的观点，在阿立哌唑的临床应用过程中均未出现锥体外系副作用[6~9]。但有些研究则不尽然，与只有当该药物增至90mg/d时，静坐不能发生率才增加的观点不符[10]。这就提示尽管该药锥体外系副作用发生率较低，但在某些患者则仍有较易发生的可能性。有的学者用阿立哌唑与利培酮对照治疗精神分裂症[11]，前者自5mg/d开始，每周增加5mg/d，最大量15~30mg/d;后者则为1mg开始，每周增加1~2mg/d，最大量3~6mg/d，疗程8周。结果锥体外系副作用发生率利培酮(14/34)明显高于阿立哌唑(6/34)(P<0.05)。有人也用阿立哌唑和利培酮治疗精神分裂症[12]，1周内药物加至20~30mg/d，后者则为3~6mg/d，疗程8周。发现阿立哌唑20例(20/44)出现锥体外系副作用，明显低于利培酮的33例(33/45)(P<0.05)。有的学者单用阿立哌唑治疗女性首发精神分裂症[13]，首次剂量10mg/d，次日20mg/d，酌情增量，最大30mg/d，疗程6周。结果出现锥体外系副作用17例(17/42)。通过以上研究发现阿立哌唑所致的锥体外系副作用以静坐不能、震颤，肌强直等表现为主，且症状轻微，特别适用于不能耐受其它抗精神病药物所致锥体外系副反应者，但也有人报道出现扭转痉挛表现者(1/35)[14]。上述资料说明，在用阿立哌唑的过程中，仍存在发生锥体外系副作用的可能，应提高警惕，该副作用多发生在治疗初期，起始量较小，缓慢加量，发生率较低;起始量较大，加量过快或剂量较大时，发生率较高。从而提示在用阿立哌唑治疗时，仍应开始低剂量，缓慢递增，达中等剂量为宜，确保临床用药的安全。

　　2 嗜睡

　　阿立哌唑有轻度阻断肾上腺素α1受体和组胺H1受体的作用，可引起嗜睡现象。但在临床应用过程中，有的研究并未出现嗜睡表现[8、9、13]。但也有出现嗜睡的报道。有人用阿立哌唑治疗精神分裂症[15]，起始量5~10mg/d，2周加至20~30mg/d，疗程6周，结果阿立哌唑嗜睡6例(6/36)，明显高于利培酮(1/36)(P<0.01)。也有两药发生嗜睡比率相同的报道[16]。还有学者用阿立哌唑和氟哌啶醇治疗精神分裂症[17]，前者剂量2周内加至15~20mg/d，后者加至10~20mg/d，疗程8周。结果前者嗜睡14例(14/58)，后者嗜睡13例(13/58)，两药相比无显著差异。有学者用阿立哌唑治疗首发精神分裂症[18]，初量5mg/d，每隔1周加5mg/d，最大量20mg/d，疗程8周。结果有7例(7/20)出现嗜睡。还有人用阿立哌唑和氯氮平治疗躁狂症[19]，前者最大剂量30mg/d，后者则为500mg/d，疗程6周。结果发现阿立哌唑嗜睡4例(4/25)，氯氮平则为17例(17/25)，前者明显低于后者(P<0.01)。从以上资料看出，尽管阿立哌唑副作用轻微，但对某些患者仍较易出现镇静作用及嗜睡现象，有的个别研究报道甚至与第一代、第二代药物类同，是否与个体差异有关，有待继续观察。提示在应用阿立哌唑时，要考虑其有镇静作用和导致嗜睡的现象，仍应遵循低剂量开始，缓慢增量，不宜过量的原则，因为嗜睡是该药唯一可见的与剂量有关的不良反应[20]，故而在老年人、儿童、体质虚弱、意识不清、躯体疾病者应慎用，以免发生意外事件。

　　3 焦虑、激越、失眠、头痛

　　阿立哌唑可激动部分D2受体，阻断突触后膜上的5-HT1A受体，可引起焦虑、激越、失眠、头痛等症状。国外研究指出这些不良反应在安慰剂组，氟哌啶醇组和利培酮组也是最常见的，但阿立哌唑发生率与安慰剂组类似。国人用阿立哌唑和利培酮治疗精神分裂症[21]，阿立哌唑初量10mg/d，2周后加至20~30mg/d，利培酮则分别为1mg/d、4~6mg/d，疗程6周。结果阿立哌唑失眠6例(6/33)、焦虑7例(7/33)，头痛5例(5/33);而利培酮则分别为7、6、2例，两者发生率相近。有的报告则为头痛9例(9/30)，失眠7例(7/30)，激惹6例(6/30)，焦虑6例(6/30)[22]。还有报告为失眠8例(8/42)，焦虑4例(4/42);头疼3例(3/42)者[23]。也有人用阿立哌唑治疗女性首发精神分裂症[24]，第1、2、3周剂量分别为5mg/d、10mg/d、15mg/d，后调整剂量范围在10~30mg/d，疗程8周。结果发生头痛13例(13/40)，激越12例(12/40)，焦虑、失眠各10例(10/40)。也有的研究发现阿立哌唑可引起头昏(10/31)[25]、头晕(4/31)[26]、头胀(15/20)[9]的报道。以上资料说明，失眠、头痛、焦虑、激越等是阿立哌唑的常见副作用，其发生率均低于其它抗精神病药物，其症状较轻，多不影响治疗，必要时可予减量或对症处理。

　　4 脑电活动异常

　　阿立哌唑引起脑电活动异常报告较少，国内有人用阿立哌唑治疗精神分裂症[27]，初量5~10mg/d，最大量30mg/d，个别病例35mg/d，常规进行脑电活动检测时发现异常2例(2/30)。也有人指出阿立哌唑的脑电图异常率显著低于氯丙嗪和氯氮平[28，29](P<0.05)，说明阿立哌唑也可导致脑电活动异常，在用药过程中，应注意检测。

　　5 抽搐发作

　　阿立哌唑引起抽搐发作报告较少，国人在用阿立哌唑(10~30mg/d)与利培酮治疗精神分裂症对照研究中，因不能耐受副作用而脱落5例，其中阿立哌唑3例中就有抽搐发作1例[30]。提示阿立哌唑可能引起抽搐阈值降低而引起抽搐发作。因此，对有抽搐发作史，癫痫、发热、意识障碍、躯体疾病、老人及儿童应慎用。

　　6 意识障碍

　　阿立哌唑在常规剂量范围内引起意识障碍报道较少，国人报道2例精神分裂症患者用阿立哌唑治疗效果欠佳(1例30mg/d，1例15mg/d)，而换用其他药物治疗。1例在减药的次日下午，1例在停药3天后均出现意识不清症状，且经停药及对症治疗2~3天后意识恢复正常[31]。提示常规治疗剂量阿立哌唑可致意识障碍，尤其在骤停或骤减药物剂量时，故我们在增减药物剂量时，宜缓慢递增递减，特别注意不要骤停或大幅度减量，以保证药物治疗的安全性。

　　7 恶性综合征(NMS)

　　NMS是抗精神病药物所致的死亡率很高的毒副反应综合征，常见于D2受体阻滞剂的经典药物。近几年来，新型抗精神病药物引起者也有报道。阿立哌唑由于对部分D2受体的激动作用，故锥体外系副作用较少，引起NMS更少。Chakraborty[32]报道1例用阿立哌唑治疗的精神分裂症患者初量15mg/d，1周后加至30mg/d，次日即出现不语不食，肌张力增高，CK水平增高等NMS表现。今国人报道1例[33]18岁男性，在服用帕罗西汀的基础上合并阿立哌唑10mg/d，2周后出现NMS的典型表现，经抢救脱险。说明单用抗精神病药物可引起NMS，合用某种抗精神病药物或抗抑郁剂可增加NMS的发病率，尤其能抑制该药代谢，增加其血浓度药物，更应提高警惕。因此，在用药时，应牢记单一用药原则，联合用药时注意药物间的相互作用，注意促发NMS的可能性，严密观察，做到及时发现，及时处理，使副作用发生率及危险性降到最低。

　　8 植物神经系统

　　经典抗精神病药物常因其抗胆碱能作用而致心率加快、口干、便秘、视物不清、腹胀和排尿困难等。根据阿立哌唑的作用机理，其对胆碱能M受体几乎无作用，故以上副作用发生少，症状轻。有些学者在用阿立哌唑的过程中均未出现植物神经副作用[8～10]。但也有些学者报道有一定比率的植物神经副作用。有的分别报道口干3例(4/30)[29]、4例(4/20)[34]，12例(12/35)[14]。心率增快报道最多的可达8例(8/40)[35]和11例(11/55)[36]。出汗的报道有5例(5/35)[14]和1例(1/35)[37];视物模糊有人报告8例(8/35)[14]、2例(2/30)[37]便秘的发生比例分别为4例(4/34)[11]、9例(9/35)[14]等。排尿困难报道较少，有人报道1例24岁女性患者，服用阿立哌唑10mg/d，6天后出现排尿困难，停药后消失，再次服5mg/d时症状重现，停药后症状消失[38]。还有学者用阿立哌唑与氟哌啶醇治疗精神分裂症的对照研究发现有2例(2/58)出现排尿困难[17]。以上资料说明，阿立哌唑的植物神经副作用发生率较少，症状较轻，多不需处理，可随服药时间延长而症状出现不同程度缓解，对个别敏感病例可采取对症处理。

　　9 其它

　　根据阿立哌唑阻断5-HT2A受体的药理作用特点，故有缓解焦虑和抑郁的作用。但在临床应用过程中却有人报告出现抑郁3例(3/35)[14]，其机理尚不清楚，是否与阻断D2受体引起静坐不能而致忧郁，有待进一步观察。

　　综上所述，可以看出阿立哌唑这一新型抗精神病药物具有疗效好、副作用少而轻的特点，特别是神经系统副作用的发生率均比第一代、第二代抗精神病药物低，且症状轻，多不影响治疗。故在临床应用过程中常常忽视神经系统副作用的发生。本文通过部分相关文献的复习，说明该药在某些患者仍较易发生神经系统副作用，提示在用该药过程中应警惕神经系统副作用的出现，为减少副作用，从预防角度出发，应注意初始剂量不要太大，增加剂量不要太快，宜缓慢递增，有效剂量不要太高，同时要密切仔细地进行观察，发现症状，及时处理，确保治疗安全。

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