肝移植术后急性排异反应的早期诊断和治疗体会

　　作者：李明主,陈明良,王金波,李元洪,胡义辉　　作者单位：宁波鄞州人民医院 肝胆外科，浙江 宁波 315040

　　【摘要】目的探讨肝移植术后急性排异反应的早期诊断和治疗。方法 回顾分析自2001年8月至2007年4月间56例同种异体原位肝移植术后急性排异反应患者诊治的临床资料。结果 7例肝移植后6～96 d出现急性排异反应，平均20 d，7例经肝穿刺活检确诊。经激素冲击及大剂量骁悉、FK506治疗，急性排异反应均得到良好控制。结论 临床观察和肝功能化验可及时提示急性排异反应的发生。诊断的最终确立依赖于肝穿活检，合理应用免疫抑制剂则是治疗的关键。

　　【关键词】 肝移植;急性排异反应;诊断;治疗

　　随着各种高效免疫抑制剂的应用，肝移植患者的移植生存率明显提高，但急性排异反应(acute rejection，AR)仍然是肝移植术后严重的并发症和导致移植肝无功能的主要原因之一，其发生率仍然较高[1-3]。AR的早期诊断，及时、合理用药是保证移植肝存活的关键。我院自2001年8月至2007年4月间成功实施了56例同种异体原位肝移植术，本文结合文献对移植肝AR的早期诊断和治疗问题探讨如下。

　　1 临床资料

　　1.1 一般资料 56例肝移植患者中，男35例，女21例，年龄30～56岁，中位年龄40岁。其中肝恶性肿瘤29例，肝炎后肝硬化15例，慢性重症肝炎2例，原发性胆汁性肝硬化8例，自身免疫性肝炎2例。

　　1.2 手术过程及用药 56例肝移植手术中，原位经典肝移植53例，改良背驮肝移植3例，供肝切取采用快速灌注法，切取后保存于4℃ UW液中并予修整。术中肝脏恢复血流后，立即静脉给予甲泼尼龙500～1 000 mg。56例术后采用他克莫司、霉酚酸酯和甲基强的松龙三联免疫抑制。

　　1.3 术后监测 肝移植术后每日监测临床症状如精神状态、食欲、肝区疼痛、体温、黄疸程度、尿色等。术后每日监测实验室指标：血常规、肝功能[谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶]、胆红素、凝血时间，每周监测B超观察移植肝血流情况。可疑AR患者行肝穿刺活检。

　　2 结果

　　56例肝移植中出现7例急性排异反应，表现为发热、精神萎靡、食欲减退、黄疸加深、血清ALT升高。具体见表1。

　　对于临床怀疑急性排异反应均行肝穿刺活检确诊，并以Banff方案进行分级评定[4](见表2)。除1例确诊为非确定型AR，其余6例均确诊为急性排异反应，急性排异反应发生率为12.5%(7/56)。

　　3 讨论

　　肝移植术后排异反应根据发生时间及病理特点分为超急性反应、急性反应和慢性排异反应3种。急性排异反应多见于术后5~9 d，也可见于移植后任何时期。尽管环孢素A(CsA)、普乐可复(FK506)等新型免疫抑制剂已广泛应用于临床，同种异体肝移植术后AR的发生率仍高达10%～70%[3]，其依然是导致移植肝无功能的主要原因之一。因此，对AR的早期诊断、合理用药是保证移植肝存活的关键。

　　3.1 影响因素 肝移植急性排异反应发生率的高低与肝移植的原发病、免疫抑制方案及其他因素有关。肝移植前原发病与排异反应的发生关系密切，丙型肝炎、胆汁性肝硬化和自身免疫性疾病等患者的排异反应发生率较高;而急性肝功能衰竭、慢性酒精性肝硬化和乙型肝炎患者的免疫排异反应发生率较低[5](见表1)。术后免疫抑制剂用量不足及药物反应不良是AR发生的主要原因，研究表明，使用FK506者的排异反应低于环孢素为主者;而使用包含OKT3或骁悉者，则免疫排异反应较环孢素为主者明显降低。本研究7例确诊急性排异反应的患者中，胆汁性肝硬化2例(2/8)，自身免疫性肝炎为1例(1/2);原发性肝癌4例(4/29)。

　　3.2 诊断 早期和轻度AR者常无明显特殊的临床症状，仅表现为全身乏力、低热或肝区胀痛，肝功能检查常提示胆红素升高和(或)转氨酶升高。典型的临床表现为不明原因的发热、食欲减退、精神欠佳，肝区胀痛，黄疸加深。经肝功能检查发现，肝酶及胆红素下降后又上升。近年来严重排斥反应已不多见，多数患者只表现为胆红素和肝酶水平升高。本研究发现多数AR以术后肝功能异常为主，往往下降后又上升或不下降，同时伴精神萎靡、胃纳差。以肝酶及胆红素异常较敏感，特别是突然升高的肝酶及胆红素。

　　急性排异反应的主要免疫攻击对象为血管内皮和毛细胆管，故肝穿刺对确诊AR具有重要意义，其病理特点：①汇管区炎性细胞浸润，包括淋巴细胞、单核细胞与嗜酸性粒细胞。②CD型T细胞介导的小胆管内皮细胞的非化脓性炎症，表现为胞浆空泡样变和嗜伊红染色、核固缩甚至坏死和消失。③门静脉和中央静脉内皮细胞炎，主要累及终末肝静脉和小叶间静脉，有时也累及肝动脉及其分支[6-7]。

　　1997年，国际移植学会在加拿大Banff举行的会议上制定了肝移植急性排斥反应病理诊断标准，即Banff方案，其中排斥活动指数(rejective activity index，RAI)是根据汇管区、胆管和静脉内皮炎症损伤的轻、中、重度来评分，总分为9分。通常以RAI 0～2分定为无排斥，3分为交界性改变，4～5分为轻度排斥，6～7分为中度排斥，8～9分为重度排斥。目前国内也多采用此方案，对于肝穿刺活检时机，一般认为一旦临床怀疑就积极在B超引导下行穿刺。需要在治疗过程中及时复查肝穿刺活检，如病理症状改善后可调整抗排异药物剂量。本组病例发现主要以轻中度排异为主，未发现RAI>8的AR重度排异患者。

　　AR早期诊断因临床特异性不强，需与以下并发症相鉴别，如肝脏缺血再灌注损伤(PRI)、药物中毒、病毒感染、败血症、胆管并发症等。大多数PRI较轻微，持续时间短，病理表现为肝实质形态异常而缺乏急性排异反应的组织学特征。淤胆是术后早期常见表现，急性排异反应、药物中毒、病毒感染、败血症、胆管梗阻均是引起淤胆的原因，严重时淤胆可持续数周。但免疫抑制药物中毒缺乏急性排异反应的组织学特征，其鉴别尚需结合血药浓度、药物的肾毒性和神经毒性等表现。通过血清学检查与影像学表现可鉴别感染与梗阻所致淤胆。

　　3.3 处理 目前国内外术后广泛采用Pred+MMF+FK506三联抗排异，当发现急性排异后采用大剂量激素冲击。但观察本组发现早期使用大剂量激素冲击疗法虽然效果明显，但毒副作用较大，容易出现严重感染、消化道出血等并发症，危及生命。对于亚临床型和轻、中型AR本单位不主张采取激素冲击疗法，关键是调整或控制免疫抑制剂的量及血药浓度。抗排异期间维持FK506浓度在13～16 ng/ml，同时提高尧悉剂量，从常规剂量0.5～1 g BID增加至1.5 g BID。同时待肝穿刺病理回报，一旦发现症状改善，及时调整药物剂量和浓度。如经治疗后症状无明显缓解，需及时复查肝穿刺活检。我们发现在抗急性排异期间加用中成药五脂胶囊可显著提高FK506血药浓度，具体机制目前尚不清楚，考虑五脂胶囊可能促进吸收、减缓排泄FK506作用。加用五脂胶囊可适当降低FK506剂量，减少FK506毒副作用。本单位未发现RAI>8的AR，根据文献经验，目前以激素冲击治疗为主。

　　【参考文献】

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