原发性肝细胞癌的治疗进展

　　作者：李钟声　　

　　【关键词】 原发性,肝癌,治疗

　　原发性肝癌(以下简称肝癌)是常见的恶性肿瘤。在中国，90%以上的原发性肝癌为肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。乙型肝炎病毒感染和乙型肝炎病史是原发性肝癌最主要的危险因素[1]。据统计：每年全球新患肝癌人数为62.6 万人， 肝癌病死者高达59.8 万人，位居全球恶性肿瘤发病率第6 位， 病死原因第3 位。而新发肝癌病例中55%发生于中国[2]，我国肝癌病死率在各种癌症病死率中居第2位[2]。本文就近年来国内外肝癌临床治疗方面的主要进展作简要综述。

　　1 肝癌的外科治疗

　　1.1 肝癌的手术切除治疗 自1888 年德国人Langenbuch 首先成功施行肝左叶切除术以来，肝脏外科经历了两个发展高潮，一是20 世纪50～60 年代对肝脏解剖学的深入认识;二是20 世纪70 年代以后现代影像学技术，使外科能够准确诊断肝脏疾病和准确地实施外科手术。手术切除肿瘤已是公认治疗肝癌的首选方法，近年来由于术前肝功能贮备的精确评估[3]、外科操作技巧和围手术期处理经验的成熟、超声刀等新型手术器械的出现以及肝切除过程中的间歇性入肝血流阻断等技术的发展与应用[4]， 肝癌切除术病死率已降至较低水平。

　　1.1.1 肝癌手术切除的范围 我国约86.5%的肝癌伴有不同程度的肝硬化[5]，规则性、大范围的肝叶切除必将造成肝脏代偿功能的严重不足。在慢性肝炎和肝硬化条件下，局部根治性切除不仅能显著提高肝癌切除率，降低手术病死率，而且也可取得较好的远期疗效。我院主要从患者的一般情况(包括心、肺、肾功能)、肝脏储备功能和肿块的局部情况等三个层面来考虑肝切除术式选择。一般认为Child-Pugh分级简单可靠容易掌握，且与手术预后密切相关。若肝功能Child A级，患者多可较好地耐受较大范围的肝切除手术，术后恢复多顺利。而ChildB级手术决策应予慎重，只有在充分的术前准备的基础上，患者清蛋白恢复至正常水平，腹水消退后，方可考虑施行限制性肝切除或局部肝切除。因有发生术后肝功能衰竭之虞，禁行大块肝切除。Child C级患者属肝切除绝对禁忌证。此外，我院常规根据CT扫描以判断残肝体积大小，对肝硬化萎缩明显者，手术应慎重，必要时保证1 cm的安全切缘即可[6] ，以免切除过多的肝组织诱发术后肝功能衰竭。

　　1.1.2 手术中联合运用其他治疗模式 其他治疗模式主要有：经门静脉灌注化疗、肝动脉栓塞化疗、乙醇注射、微波固化、冷冻疗法、术中射频等。手术切除肿瘤联合术中其他治疗模式可起到互补增加疗效的作用。对于特殊部位肿瘤，我院常采用手术加乙醇注射治疗，也取得较好疗效。对于原发性肝癌破裂出血患者，在治疗上首先应以止血，挽救生命为目的，其次要结合具体情况，针对原发灶进行有效处理。我院在处理原发性肝癌破裂出血手术中，发现有相当部分肝癌病灶属于可切除肿瘤，并且在切除肿瘤处理腹腔后，仍可获得满意效果。我院随访有1例患者已超过3年，复查情况仍然正常。

　　1.1.3 肝癌的二期手术切除 肝癌的二期手术切除是肿瘤较大且合并严重肝硬化，估计剩余肝脏难以代偿或肿瘤贴近大血管而难以根治，经综合治疗后肿瘤体积缩小降级后可手术切除，有文献报道10%～30%的此类病例重新获得切除的机会[7] 。目前临床上采用综合治疗的方法有：外科治疗包括肝动脉结扎术、经手术肝动脉栓塞、皮下化疗泵等，非外科治疗的方法包括动脉化疗栓塞(TACE)、门静脉栓塞、经皮酒精注射(PEI)、经皮微波凝固(PMCT)等，目前运用较多的是TACE 和PEI。对无法切除的巨大肿瘤可采取规范的个体化外科综合序贯治疗。

　　1.1.4 肝癌合并门静脉癌栓的外科治疗 肝癌易侵犯门静脉形成癌栓，门静脉癌栓(portalvein tumor thrombus,PVTT)的发生率为20%～70%[8] 。有文献报道PVTT多发生于年龄<50岁、肿瘤位于第Ⅲ段、GGT升高、显微镜下可见微血管侵犯的HCC患者[9]。近年来随着肝癌外科技术的进步及多模式综合治疗的迅速发展，对肝癌合并门静脉癌栓的治疗趋于积极，部分患者经外科为主的综合治疗，取得良好的治疗效果。其中外科治疗的对策是：区域性肝切除+门静脉癌栓清除，区域性肝切除指将肝癌病灶连同有癌栓生长的门静脉小分支分布范围内的肝组织一并切除。我院常用术式：经肝断面门静脉断端取栓术。术中行肝切除后，在十二指肠上方，左手捏住门静脉主干，再开放门静脉分支残端，因门静脉腔压力较高，癌栓即成条成块地被排出。如癌栓堵塞较紧，需钳夹或用吸引器头插入腔内将其吸出。

　　1.1.5 原发性肝癌并发胆管癌栓的手术治疗 原发性肝癌伴胆管癌栓少见，国内有报道原发性肝癌并发胆管癌栓形成的发生率为原发性肝癌的2.5%～4.8%[10]。原发性肝癌侵入胆管形成癌栓所造成的梗阻性黄疸，术前难以诊断需经手术探查并行病理检查才能确诊。以往认为此类患者多数已属晚期，故持消极态度甚至放弃手术治疗。而近来文献报道积极手术治疗，仍有可能获得较好的效果，中位生存期为15个月[10]。

　　1.1.6 腹腔镜肝癌切除 肿瘤浅表或解剖部位适当的肝癌，尤其是位于左肝外叶、右肝前段的边缘型肝癌宜行腹腔镜肝切除;具有术后疼痛轻、腹壁创伤小、住院时间短、下床活动早、恢复正常生活快等优点。另外腹腔镜肝癌切除对机体免疫状态的影响较小，有助于降低肿瘤的术后复发。目前腹腔镜肝癌切除与开腹肝癌切除相比，在手术时间、出血量、术中输血、围手术期病死率及远期肿瘤复发率等方面均没有显著差别[11]。但腹腔镜肝癌切除还存在术中止血难度大、术中如何遵守无瘤原则、费用偏高等问题。相信随着腹腔镜肝癌切除手术经验的积累、新型腹腔镜器械的出现，腹腔镜肝切除将是肝癌的手术治疗发展方向之一。

　　1.2 肝癌肝移植术治疗 肝癌肝移植术是肝癌外科治疗的重要组成部分。目前肝移植在我国发展迅速，技术日臻成熟。2006年我国内地年肝移植已超过3 000例，肝移植总数接近10 000例;肝癌肝移植仍占肝移植病例50%[12] 。由于肝癌具多中心特性，肝移植可将肿瘤、肝硬化及其他肝脏病变全部切除，消灭肿瘤生长的“土壤”，提供了根治性切除多病灶、多叶分布肿瘤的可能，同时肝移植彻底治愈肝硬化， 避免了因肝储备功能不足导致的肝切除术后肝功能衰竭，并可以解决肝硬化门静脉高压及其并发症[13] 。但肝移植的主要缺点有：供肝来源的匮乏、移植肝排斥反应、术后胆道的并发症、术后感染并发症、终身服用免疫抑制剂、费用昂贵等。目前大家公认肝移植治疗早期小肝癌有良好疗效，但移植后肝癌的复发转移仍是限制肝移植疗效的主要障碍。目前争论最多的是肝移植患者选择的标准，当前肝移植标准主要有：米兰标准、加利福尼亚标准、匹兹堡标准。目前,Milan标准已成为世界上应用最广泛的肝癌移植筛选标准，取得了较好的疗效，并逐渐在国际上得到推广[14] 。但Milan标准并非完美，对于符合Milan 标准的可耐受肝切除的肝癌是否直接行肝移植治疗仍然是一个广受争议的问题。其次，过于严格的Milan标准把很多有可能通过肝移植得到良好疗效的肝癌患者拒之门外。此外，Milan 标准很难适用于活体供肝肝移植及中、晚期肝癌治疗后受体的筛选[15]。2006 年樊嘉等提出上海复旦标准[16]。复发肝癌再切除术仍是目前治疗复发性肝癌的主要手段，但肝移植也已逐渐成为无手术切除适应证的肝癌术后复发患者的有效治疗方法。合理掌握肝移植适应证可能使那些肝癌切除术后复发但尚无大血管侵犯和(或)远处转移的患者获得良好的疗效，更确切的结果仍需深入探讨[17]。

　　2 肝癌的非手术治疗

　　2.1 肝癌的微创治疗 肝癌的微创治疗主要方法有：TACE、PEI、PMCT 和射频消融治疗(RFA) 、激光治疗等。微创治疗具有创伤小、痛苦少、术后恢复快、可多次重复、与开腹手术并用等优点，可作为不适于手术患者的候选方法。目前针对小肝癌来说, 最常用和经验积累比较多的微创治疗方法是RFA、PEI 和PMCT。对于小肝癌, 尤其是伴有重度肝硬化或位于肝门区靠近大血管的小肝癌，RFA 无论是生存率、复发率还是操作简便程度、并发症等都是最值得推广的非手术治疗方法[18，19] 。特殊部位肝脏肿瘤的射频消融术也获得临床实验依据[20] 。目前，手术切除小肝癌治疗，正面临适应证广、禁忌证少的肿瘤微创治疗特别是RFA 技术的挑战，可以预见微创治疗将在肝癌治疗中发挥愈来愈重要的作用。

　　2.2 肝癌的化疗 临床上肝癌常用的化疗药物有：氟尿嘧啶及其衍生物，蒽环类药物阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素，铂类药物顺铂、卡铂，丝裂霉素，羟基喜树碱。近年来应用于临床的新药如紫杉醇，拓普替康，草酸铂和吉西他滨等。目前化疗总体上处于探索阶段，多数全身化疗反应率为0%～25%，单独或联合药物应用无明确生存收益却具有明显毒副作用[21]。因此需要寻找更加有效的药物，更加合理的联合治疗方案和用药途径,更好地保护肝功能和抑制肿瘤的多药耐药。

　　2.3 肝癌的放疗 目前肝癌放疗的主流是三维适形放疗( three-dimensional conformal radiotherapy)，常规放疗不能兼顾肿瘤控制概率( tumor control probability，TCP) 和正常组织并发症概率( normal tissue complication probability，NTCP)，而三维适形放疗则可以较好的兼顾TCP 和NTCP，安全地提高靶区放射剂量，资料显示三维适形放疗可提高不宜手术和介入治疗肝癌患者的中位生存期，1、2、3年生存率为65%、43%和33%[22]。

　　2.4 肝癌的生物治疗 生物治疗是建立于现代免疫学和分子生物学基础上，使用生物大分子、基因以及其他天然或化学合成药物，通过调节机体自身内在免疫防御机制达到治疗和预防肿瘤目的的一种全新治疗方式。主要方法有基因治疗、免疫治疗、靶向治疗等。肝癌疫苗的研究是免疫治疗的热点，现主要有导入细胞因子、导入肝癌相关基因、树突状细胞疫苗等方法。目前Ⅰ～Ⅲ期肝癌疫苗临床试验正在全球进行中[23,24]。

　　目前已完成并公布的针对晚期原发性肝细胞癌分子靶向治疗的一系列临床试验结果提示,多种分子靶向治疗药物单药(如索拉非尼)或与化疗药物的联合方案(如GEMOX-B方案)对晚期肝癌可能具一定疗效。但由于目前缺乏随机临床试验最终结果的支持,原发性肝细胞癌的分子靶向治疗仅局限于临床试验阶段,尚不应作为常规治疗应用于临床。对无法接受手术与其他局部或系统性治疗的晚期原发性肝细胞癌患者,建议其积极参与已开展的前瞻性临床研究。

　　3 肝癌术后转移复发的治疗

　　肝癌术后早期复发率高，已成为提高肝癌治疗效果的最主要障碍。通常所说的肝癌复发，是肝癌细胞通过门脉系统肝内转移引起的复发。目前再手术切除是肝癌复发治疗的首选方法。原发性肝癌手术后结合TACE治疗，可明显降低肿瘤近期复发率且显著提高患者生存率[25] 。

　　4 展望

　　随着诊断和治疗的逐步规范，我国肝癌临床研究进入了一个快速发展的新阶段。肝癌治疗疗效的根本性提高，有赖于如肝癌发病、术后转移、复发机制基础研究水平的提高。在临床上仍坚持早诊早治原则,坚持以外科切除为首选的综合治疗,以提高患者无瘤生存率。重视肝癌患者个体化、综合治疗和序贯治疗方法的优选。期望肝癌抗复发、肝癌的靶向治疗将有重大突破。此外，还需要提高国人的健康保健意识，加强肝癌的一级预防，提高对高危人群随访。

　　【参考文献】

　　[1] 郑莹,朱美英,程月华,等.上海市社区肝癌高危人群早发现干预效果的研究.肿瘤，2007，27(1)：73-77.

　　[2] Parkin D M，Bray F，Ferlay J，et al. Global cancer statistics，2002.CA Cancer J Clin， 2005，55( 2)：74-108.

　　[3] 熊炬,张金辉,张朝霞,等.原发性肝癌患者术前肝储备功能的预测和术后评价.肝胆外科杂志，2007，15(2)：93-96.

　　[4] 彭承宏,陈皓.肝脏手术中肝血流阻断与肝脏缺血-再罐注损伤.中国实用外科杂志，2007，27(1)：53-57.

　　[5] 杨甲梅,沈伟峰.重视肝癌肝切除手术的围手术期处理.肝胆外科杂志，2007，15(2)：81-83.

　　[6] 刘合利,杨连粤.根据术前肝脏储备功能选择肝切除术式.肝胆外科杂志，2007，15(2)：87-88.

　　[7] 廖允军,王成友,张敏杰,等.巨大肝癌的外科治疗分析(附72例报告).肝胆外科杂志，2007，15(5)：354-356.

　　[8] 周俭,樊嘉,黄成.肝癌合并门静脉癌栓的外科治疗.肝胆外科杂志，2007，15(5)：324-326.

　　[9] 吕文平,董家鸿,黄志强,等.肝细胞癌门静脉癌栓形成的临床相关因素.中华外科杂志，2008，46(10)：733-736.

　　[10]王海东,郑进方,吴奕强,等.原发性肝癌并发胆管癌栓的手术治疗.中国普通外科杂志，2007,16(3)：291-292.

　　[11]胡银根,刘荣,董家鸿,等.腹腔镜肝切除的研究进展.腹腔镜外科杂志，2007，2(2)：174-177.

　　[12]黄洁夫.我国肝移植的现状及前景.中华外科杂志，2007，45(15)：1 009-1 010.

　　[13]陈孝平.肝移植时代的肝脏外科.中华外科杂志，2007，45(9)：580-583.

　　[14]Leung JY,Zhu AX,Gordon FD,et al.Liver transplantation outcomes for early-stage hepatocellular carcinoma：results of a multicenter study.Liver Transpl，2004，10(11)：1 343-1 354.

　　[15]Lee KW，ParkJW，Joh JW，et al.Can we expand the Milan criteria for hepatocellular carcinoma in living donor liver transplantation?Transplant Proc，2004：36(8)：2 289-2 290.

　　[16]樊嘉,周俭,徐泱,等.肝癌肝移植适应证的选择：上海复旦标准.中华医学杂志，2006，86(18)：1 227-1 231.

　　[17]杨宁,杨广顺,邵卓,等.原发性肝癌切除术后复发的肝移植治疗. 中国实用外科杂志，2007，27(3)：217-220.

　　[18]Lencioni R，Cioni D，Crocetti L，et al.Early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis：long-term results of percutaneous image-guided radiofrequency ablation .Radiology，2005，234(3)：961-967.

　　[19]Hong S N，Lee S Y，Choi M S，et al.Comparing the outcomes of radiofrequency ablation and surgery in patients with a single small hepatocellular carcinoma and well-preserved hepatic function .J Clin Gastroenterol，2005，39(3)：247- 252.

　　[20]马宽生,董家鸿.特殊部位肝脏肿瘤的射频消融术.肝胆外科杂志，2007，15(5)：321-323.

　　[21]窦科峰,李宝定.肝癌综合治疗的有关问题.中华外科杂志，2006，44(15)：1 011-1 014.

　　[22]Liu M T，Li S H，Chu T C，et al.Three-dimensional conformal radiation therapy for unresectable hepatocellular carcinoma patients who had failed with or were unsuited for transcatheter arterial chemoembolization. Jpn J Clin Oncol, 2004,34(9)：532-539.

　　[23]Peng B G, Liang L J,He Q,et al.Tumor vaccine against recurrence of hepatocellular carcinoma .World J Gastroenterol，2005，11(5)：700-704.

　　[24]Fu G F，Li X， Hou Y Y， et al. Bifidobacterium longum as an oral delivery system of endostatin for gene therapy on solid liver cancer .Cancer Gene Ther，2005，12(2)：133-140.

　　[25]张坤,江艺,张绍庚,等.肝动脉化疗栓塞对原发性肝癌患者术后生存及肿瘤复发的影响.中国普通外科杂志,2007,16(3)：206-208.