老年人非酒精性脂肪性肝病与颈动脉粥样硬化的相关性研究

　　作者：韩　晖，高　艳，徐　律，胡永青 作者单位：(上海邮电医院内科，上海　200040)

　　【摘要】 目的：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和颈动脉粥样硬化(CAS)是老年人的常见病，本研究进一步探讨老年人中非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与颈动脉粥样硬化(CAS)的关系及临床意义。方法：根据超声检查结合病史将研究对象划分为老年非酒精性脂肪性肝病组和老年正常肝脏组，检查收缩压、舒张压、空腹抽血化验包括空腹血糖(GLU)、血胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、谷丙转氨酶(ALT)等;超声检测颈动脉内膜中层厚度(IMT)和颈动脉粥样斑块情况。结果：老年非酒精性脂肪性肝病组的甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、谷丙转氨酶(ALT)明显高于非脂肪肝组(P<0.05);非酒精性脂肪性肝病组的颈动脉内膜中层厚度与非脂肪肝组存在显著差异(P<0.05)，但是，在颈动脉粥样斑块发生率(%)方面，两组之间差异无统计学意义。结论：老年非酒精性脂肪性肝病与颈动脉内膜中层增厚密切相关。

　　【关键词】 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD); 颈动脉内膜中层厚度(IMT);颈动脉粥样硬化(CAS)

　　Abstract　Objective：To observe the association between nonalcoholic fatty liver disease of the older and carotid atherosclerosis.Methods：To test the objects with physical examination，serum glucose，serum lipid-profile and ultrasonographic examination of liver， and measuring the intima thickness of the carotid artery and detecting of atherosclerotic plaque by ultrasound.Results：The serum trilyceride (TG)， low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and SGPT in the nonalcoholic fatty liver disease of the older were significantly higher than the group without fatty liver(P<0.05).The intima thickness of the carotid artery from the patients are significantly higher than the group without fatty liver(P<0.05)，but the prevalence rate of carotid atherosclerotic plaque from the patients is not different from the group without fatty liver.Conclusions：Comparing patients with normal liver，the older patients with nonalcoholic fatty liver disease have thicker carotid intima.

　　Key words　Non-alcoholic fatty liver dis;Intima-media thickness;Carotid atherosclerosis

　　非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver dis，NALFD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病(ALD)相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括：非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、相关肝硬化和肝细胞癌。非酒精性脂肪性肝病(NALFD)通常和代谢综合征(MS)密切关联，是代谢综合征在肝脏的表现。范建高和徐铭益[1]提出脂肪肝与动脉粥样硬化及冠心病关系密切，胰岛素抵抗与动脉粥样硬化和冠心病关系密切，脂质代谢异常是动脉粥样硬化与脂肪肝肝纤维化共同的发病机理之一。Brea等[2]发现NAFLD独立于其他典型的代谢综合征特征，而与颈动脉内膜中层厚度(IMT)、颈动脉斑块存在紧密联系。非酒精性脂肪性肝病(NALFD)和颈动脉粥样硬化(CAS)均是老年人的常见病，本研究进一步探讨老年人非酒精性脂肪性肝病与颈动脉粥样硬化的关系及临床意义。

　　1　资料与方法

　　1.1　研究对象

　　选择2008-02～2011-02本院内科住院及门诊就诊病人，其中，老年非酒精性脂肪性肝病病例100例，男性50例，女性50例，年龄54～90岁(平均74.39±8.35岁)，同期老年非脂肪肝病例60例，男性30例，女性30例，年龄53～93岁，(平均72.91±11.69岁)，全部病人排除慢性病毒性肝炎(HBV和HCV现役症感染指标阴性)、药物性肝病，长期饮酒史;NAFLD诊断符合中华医学会肝脏病学分会2010年修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[3]。

　　1.2　检查内容

　　①个人资料：包括一般情况、既往疾病史、烟酒嗜好;②人体学指标：收缩压、舒张压;③血液生化指标：空腹抽血化验包括空腹血糖(GLU)、血胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆汁酸(TBA)、碱性磷酸酶(AKP)、谷氨酰转肽酶(GGT);④腹部B超：固定两名影像学医生做肝胆超声，采用Aloka实时超声显像仪，探头频率3.5 MHz：⑤颈动脉超声：固定两名心血管主治医生做颈动脉超声检查，使用超声诊断仪器型号为ViVid7，探头频率7.5 MHz。

　　1.3　诊断标准

　　1.3.1　临床诊断标准

　　NAFLD诊断符合中华医学会肝脏病学分会2010年修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》。

　　1.3.2　脂肪肝的超声诊断参照2010年非酒精性脂肪肝诊疗指南

　　①肝区近场回声弥漫性增强(“明亮肝”)，回声强于肾脏;②肝内胆道结构显示不清;③远场回声逐渐衰减。规定具备以上3项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝。

　　1.3.3　颈动脉超声检测

　　测定管腔内膜交界面到中膜与外膜交界面之间的垂直距离即内膜中层厚度(IMT)。受检者取仰卧位，头部偏向非检查侧，充分暴露颈部，沿胸锁乳突肌外缘纵切扫查，测定颈总动脉IMT值，同时记录双侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉斑块情况。

　　1.4　统计学处理

　　应用SAS统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，比较采用成组t检验，计数资料以率表示，率的比较采用χ2检验，等级资料采用非参数检验(Wilcoxon Test and Kruskal-Wallis Test)分析， P<0.05表示差异有统计学意义，P>0.05表示差异无统计学意义。

　　2　结果

　　2.1　研究对象基本临床特点

　　选择本科住院及门诊就诊病人，老年非酒精性脂肪性肝病病例100例，男性50例，女性50例，平均年龄74.39±8.35岁，同期老年非脂肪肝病例60例，男性30例，女性30例，平均年龄72.91±11.69岁，两者经统计学检验，P>0.05，差异可以认为无统计学意义。由于选择来院门诊就诊或住院的老年人，基础疾病较多，如高血压，糖尿病，冠心病，脑梗塞，慢性肾病等老年常见病、多发病，选择偏倚及混杂偏倚难以避免，但两组之间的收缩压和舒张压平均水平分别为132.72/77.15 mmHg和133.67/75.82 mmHg，经成组t检验，P>0.05， 可以认为两组间差异无统计学意义(见表1)。表1　研究对象相关实验室指标比较

　　2.2　两组研究对象相关实验室指标比较

　　老年非酒精性脂肪性肝病组和非脂肪肝组在血胆固醇(TC)水平、高密度脂蛋白(HDL-C)、空腹血糖、总胆汁酸(TBA)、碱性磷酸酶(AKP)、谷氨酰转肽酶(GGT)水平差异无统计学意义(P>0.05);老年非酒精性脂肪性肝病组的甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、谷丙转氨酶(ALT)明显高于非脂肪肝组，差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

　　2.3　两组研究对象颈动脉硬化相关指标比较

　　老年非酒精性脂肪性肝病组的颈动脉内膜中层厚度平均值为0.82±0.17(mm)，非脂肪肝组的颈动脉内膜中层厚度平均值为0.76±0.15(mm)，两组之间经统计学检验，t值为2.42，P<0.05，故差异有统计学意义。但是，在颈动脉粥样斑块发生率(%)方面，两组发生率分别为72%和73.3%，经过卡方检验，P>0.05，可以认为两组之间差异无统计学意义(见表2)。

　　同时，将脂肪肝组和非脂肪肝组的斑块发生情况根据程度分为无斑块、发生单侧斑块、发生双侧斑块分别统计，进一步进行非参数检验(Wilcoxon Test and Kruskal-Wallis Test)发现，两组之间仍无显著差异(P>0.05)(见表3)。表2　研究对象颈动脉硬化(CAS)相关指标　　表3　发生颈动脉粥样斑块程度分级

　　3　讨论

　　非酒精性脂肪性肝病呈全球性分布，累及世界人口的15%～30%，在内脏型肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病等代谢综合征(MS)人群中的发生率更高，达70%～90%。NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国愈来愈重要的慢性肝病问题。近年来认为，NAFLD和动脉粥样硬化有共同的危险因素和发病机制。NAFLD主要病因有肥胖、糖尿病和高脂血症，其发病机制有胰岛素抵抗、氧应激和脂质过氧化等[9]。在NAFLD患者中，作为亚临床全身CAS的一个安全指标，颈动脉IMT和斑块形成发生率显著增加[4,12]。因此，NAFLD与早期CAS密切相关，是CAS形成的早期独立标志物[5]，并且这个联系独立于典型的危险因素(如IR、腹型肥胖等)。NAFLD患者与普通人群相比，多一个死亡风险。大量流行病学资料显示，通过监测肝酶的轻度升高，可早期发现NAFLD患者的心血管疾病(CVD)[6]。本研究进一步证实，老年NAFLD患者TG、LDL-C显著高于非脂肪肝患者，易致动脉粥样硬化发生。本研究结果同时显示老年非酒精性脂肪性肝病组的谷丙转氨酶(ALT)明显高于非脂肪肝组(P<0.05)，老年非酒精性脂肪性肝病患者颈动脉IMT值显著高于非脂肪肝患者(P<0.05)，说明老年NAFLD与CAS关系密切。

　　有关文献报道证实NAFLD与CAS密切相关[7,8,9]，内脏脂肪堆积可以导致颈动脉内膜-中层增厚，这是亚临床动脉硬化的一种表现，在老年人非酒精性脂肪性肝病中也有这种现象。在Diabetes Care杂志上，意大利的Giovanni Targher及其同事们说：“非酒精性脂肪性肝病是一种临床病理综合征，与肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗以及2型糖尿病有着密切的联系。这说明，非酒精性脂肪性肝病也是一种代谢综合征(MS)。”他们推测非酒精性脂肪性肝病也与心血管疾病的发病率有关。在他们的研究中，Targher及其同事们随机筛选了85名非酒精性脂肪肝和健康的男性作为受试者，与没有脂肪肝的受试者相比，在NAFLD患者中，颈动脉内膜-中膜厚度增加20%[4]。本研究进一步证实，老年人非酒精性脂肪性肝病(NALFD)与颈动脉内膜中层厚度密切相关，与非脂肪肝组存在显著差异(P<0.05)，与有关文献报道一致。

　　有关资料显示，在NAFLD患者中，作为亚临床全身CAS的一个安全指标，颈动脉IMT和斑块形成发生率均显著增加[4,12]。但是，本研究结果却显示，老年人非酒精性脂肪性肝病组颈动脉斑块形成发生率、发生严重程度与非脂肪肝组并无显著差异。动脉粥样硬化是一种严重危害人类健康的最重要的动脉硬化，其发病的危险因素很多，包括高血压、高脂血症、吸烟、糖尿病等[10]，性别与年龄也是动脉粥样硬化的易患因素。导致动脉粥样硬化的危险因素均可导致颈动脉斑块形成，如年龄、性别、高血压、高总胆固醇、高低密度脂蛋白、高甘油三酯血症、肥胖、糖尿病、吸烟等，如果存在以上多项危险因素，出现颈动脉斑块的几率会明显增加。目前公认动脉粥样硬化斑块与高血压关系密切，高血压促进动脉粥样硬化、斑块的发生与发展[11]。李凤莉[13]研究286例高血压患者有179例有颈动脉硬化斑块形成，发生率为66.8%，且与性别和年龄有显著相关性，男性发生率明显高于女性，并随着年龄升高而升高。相关研究提示，年龄及收缩压(SBP)是颈动脉粥样斑块形成的主要危险因素，LDL是相对次要危险因素。在本研究中，两组研究对象中合并高血压占大多数，非酒精性脂肪肝组有高血压病史占85%，非脂肪肝组有高血压病史占76%，又都是老年人，存在年龄、高血压共同的危险因素，因此两组之间的颈动脉斑块发生率和发生严重程度无显著差异。

　　据中国城市健康状况调查组委会日前发布的首份中国一线城市百万健康人群不健康数据显示，被调查男性群体中，北京、上海的“脂肪肝”居首位，非酒精性脂肪性肝病与颈动脉粥样硬化关系密切，NASLD患者为动脉硬化的高危人群[14]。本研究进一步证实，在老年人群中，非酒精性脂肪性肝病与颈动脉内膜中层增厚密切相关;然而，颈动脉斑块形成与年龄、高血压、高低密度脂蛋白、高甘油三酯血症、肥胖、糖尿病、吸烟等多项危险因素有关，其中与高血压关系更为密切。为数不多的前瞻性队列研究发现，NAFLD患者死因主要为恶性肿瘤、动脉粥样硬化性心血管疾病和肝硬化，NAFLD与代谢综合征互为因果，NAFLD可能比BMI所反映的总体肥胖和腰围所提示的内脏性肥胖更能预测危险因素聚集。即使是体重正常的NAFLD患者，随访6～15年，冠心病、代谢综合征、糖尿病发生率仍显著增高。因此，老年人发现NAFLD后应警惕动脉粥样硬化发生，积极控制血压、调节血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白水平等，对心脑血管事件进行及时的预防和治疗，防治代谢综合征及其相关终末期器官病变，从而改善患者的生活质量和延长存活时间[3]。

　　【参考文献】

　　1　范建高，徐铭益.脂肪肝与动脉粥样硬化和冠心病的关系[J].中华肝脏病杂志，2002,10：150-151.

　　2　Brea A， Mosquera D， Mart E， et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with carotid atherosclerosis： a case-control study[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2005， 25： 1045-1050.

　　3　中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南.2010年1月修订.

　　4　Targher G， Bertolini L， Padovani R， et al. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with carotid artery wall thickness in diet-controlled type 2 diabetic patients[J].J Endocrinol Invest， 2006， 29： 55-60.

　　5　Targher G， Arcaro G. Non-alcoholic fatty liver disease and increased risk of cardiovascular disease[J]. Atherosclerosis， 2007， 191： 235-240.

　　6　Fracanzani AL， Burdick L， Raselli S， et al. Carotid artery intima-media thickness in nonalcoholic fatty liver disease[J].Am J Med， 2008， 121： 72-78.

　　7　Volzke H，Robinson DM，Kleine V，et al.Hepatic steatosis is associated with an increased risk of carotid atherosciersis[J].World J Gastroenterol,2005,11(12)：1848-53.

　　8　Targher G，Bertolini L，Padovani R，et al.Relation of nonalcoholic hepatic steatosis to early carotid atherosclerosis in healthy men[J].Diabetes Care,2004,27(10)：2498-500.

　　9　范建高，曾民德.脂肪性肝病[M].北京：人民卫生出版社，2005.210-218.

　　10　曹铁生，段云友.多普勒超声诊断学[M].北京：人民卫生出版社，2004.341-346.

　　11　余振球，赵连友，惠汝太，等.实用高血压学[M].北京：科学出版社，2007.1477-1479.

　　12　崔晓霞，段桂花，吕井华.非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化相关的临床研究[J].医学创新研究，2007,4(11)：26-27.

　　13　李凤莉，原发性高血压患者颈动脉粥样硬化斑块形成的影响因素分析[J].中国实用医药，2008.33.

　　14　赵庆华，李新，付广文，等.脂肪肝与颈动脉粥样硬化关系的研究[J].中华超声影像学杂志，2006,15(12)：951-952.