线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作的临床及中枢神经影像学特点

　　作者：李鸿皓,刘淑萍,焉传祝,李伟,赵玉英　　作者单位：山东大学齐鲁医院神经内科， 济南 250012

　　【摘要】目的 探讨线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)的临床与神经影像学特点，分析其诊断及鉴别诊断价值。方法 回顾性分析经肌肉活检证实的28例MELAS患者的临床表现及其计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、磁共振血管成像(MRA)和质子磁共振光谱分析(MRS)的中枢神经影像学特点。结果 临床主要表现为头痛、抽搐、卒中样发作、视力及听力障碍、运动不耐受和智力下降。CT表现为基底节区的钙化和卒中区低密度灶，MRI表现为双侧或单侧大脑皮质和皮质下的长T1、长T2信号影，与血管分区不符，可有波动性，伴有脑室扩大和脑萎缩。枕颞叶最常累及，其次为额顶叶，另外其它部位也见受累，以小脑多见。MRS可见病变区域乳酸峰值明显升高，天冬氨酸峰值降低，中心较外周显著。结论 根据上述临床和影像学特点，可对MELAS综合征进行早期诊断和鉴别诊断，肌活检可进一步确诊。

　　【关键词】 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作,磁共振成像,体层摄影术 X线计算机

　　To explore the clinical features and neuroimaging features in patients with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes. Methods The clinical manifestation and neuroimaging features of CT, MRI, MRA and MRS in 28 patients who were confirmed with MELAS syndrome by muscle biopsy were analyzed. Results The clinical manifestations were migrainelike headache, seizures audiovisual deficit, strokes, cognitive regression and muscle weakness. Basal ganglia calcifications and low density lesions in the strokelike area were found by CT. Unilateral or bilateral multifocal lesions which had T1 and T2 prolongation with widening ventricles and cerebral atrophy were found by MRI, and they had no definite vascular territories but tended to fluctuate. The temporal and occipital lobes were most often involved and parietal and frontal lobes were secondary. Other parts such as thalami cerebellum and hippocampus can also be involved in which the cerebellum was most often. By MRS, a significant increase of Lac and a decrease of NAA were found, which was more significant in the centre area of the lesion than in the surrounding area. Conclusion MELAS syndrome can be diagnosed and differentially diagnosed based on features of clinical manifestations and neuroimaging, also it can be certified by muscle biopsies.

　　Key words： Mitochondrial myopathy; Encephalopathy; Lactic acidosis and strokelike episodes; Magnetic resonance imaging; Tomography， Xray computed

　　线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)首先由Pavlakis在1984年描述[1]，是一组因线粒体DNA突变致线粒体结构和(或)功能异常导致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病，呈母系遗传，临床上以卒中样发作和乳酸酸中毒为主要特征。因其好发于青年常易误诊为脑炎、脑肿瘤和癫痫发作。为增进对该病的认识，减少误诊漏诊，本研究对28例线粒体脑肌病MELAS型患者进行临床和影像学特征分析，以期提高影像学检查对本病的辅助诊断作用。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料 1990～2007年于山东大学齐鲁医院神经肌肉病理研究室就诊并经肌肉活检病理符合线粒体脑肌病MELAS型的患者28例。男17例，女11例，9～47岁，平均26岁。26例有既往的头痛病史或发病急性期的剧烈头痛;19例表现为癫痫，其发作模式从简单部分运动性发作到全面强直阵挛发作不一;15例视力下降;14例听力下降;13例有神经功能缺失的卒中发作;12例运动不耐受;12例表现为记忆力、计算力下降及反应迟钝等智力下降。25例患者行肌酶谱分析，6例血清CK轻度增高。18例患者行空腹血乳酸检测，其中15例有异常增高。7例患者有明确家族史，5例患者虽无明确家族史但追问病史可发现其兄弟姐妹或姨母舅舅中有糖尿病史，神经性耳聋或年轻时(<40岁)即有多次“脑血管事件”发生。本组15例患者首次就诊时误诊，按“脑炎"、“ 脑梗塞”和“ 症状性癫痫”治疗。

　　1.2 方法 所有患者均在知情同意的情况下，局部麻醉下取肱二头肌行活体组织检查，将新鲜的肌肉标本投入液氮冷冻的异戊烷中快速冷冻，恒冷切片，常规进行组织学和酶组织化学染色。本组18例行CT检查，25例行MRI检查，5例行MRA检查，1例行MRS检查。

　　2 结 果

　　2 .1 CT和MRI平扫检查结果 所有患者影像学结果均有异常改变。本组CT影像学改变主要为双侧基底节区的对称性钙化，部分患者梗死灶部位可见脑回样低密度灶。18例行脑CT检查的患者10例可见对称性基底节区钙化(图1)，其中又以苍白球钙化最为显著，其次是尾状核的头部。5例可见卒中部位低密度灶(图2)，12例可见脑萎缩。本组颅脑MRI影像学改变主要是皮质及皮质下梗塞样的病灶和不同程度的广泛性脑萎缩,梗塞灶于T1WI病灶呈低信号，T2WI为高信号，静脉注入二乙烯五胺乙酸钆(GdDTPA)后病灶不强化，与脑血管分布区域不相符。MRI检查累及颞叶18例，占64.29%;顶叶8例，占28.57%;枕叶13例，占46.43%;额叶4例，占14.29%。12例患者累及颞、顶、枕、额叶及基底节以外区域，包括放射冠、半卵圆中心、小脑、丘脑和海马等部位，其中又以小脑为最多见，有7例。15例患者可见脑萎缩，并伴有脑室扩大。例7患者于2004年5月13日和2004年6月24日两次卒中样发作，影像学检查显示两次发作分别累及左侧额颞叶和右侧颞枕叶(图3)。

　　2.2 MRS和MRA检查结果 5例行颅脑MRA检查未发现血管狭窄或闭塞改变。1例行MRS检测乳酸和N乙酰天门冬氨酸浓度，于病灶中心和周围两部位行波谱分析，两处波峰曲线均可见乳酸峰值明显增高，天门冬氨酸峰值降低，且病灶中心部位曲线波动较病灶边缘部位处明显(图4)。同一MELAS患者两次发病累及不同部位7例在典型卒中样发作前数年时间内有缓慢进展的神经性耳聋，3例病情加重时听力突然下降至失聪，随病情好转听力也逐渐恢复，提示卒中为代谢性原因造成，为功能性的，可恢复。

　　3. 2 MELAS的影像学特点 病变早期常规MRI检查不易显示，液体衰减反转恢复(FLAIR)和弥散加权成像(DWI)序列更容易显示皮层损害病灶。病灶影像特点与脑梗死相似，呈长T1长T2信号。本研究中7例患者两次发病累及部位完全不同，且在较短的时间(42天)内，第1次病灶接近完全消失，提示病灶的迁移性及易消失为其与脑梗死的不同点。MRI T2弥散加权像中出现局限于大脑、小脑皮层及皮层紧邻白质处的异常是MELAS独特的表现，其深部白质相对保留[3]。LermanSagie 等[4]提到线粒体肌病中MRI上大脑和小脑白质可受累，表现为小的囊状病损。本文中2例也发现放射冠区白质病灶。Fujii等[5]认为SPECT在发现陈旧性卒中病灶较MRI/CT更敏感，但在基底节区未能发现MRI上可见的小病灶。Kolb等[6]曾报道MELAS患者卒中区域MRI灌注成像示表观灌注系数是增加的，与其他缺血性脑卒中不同，可能与乳酸酸中毒致脑血管扩张有关。本文1例行MRI增强检查病灶不强化，提示病灶局部血脑屏障完整，5例行MRA检查未见脑血管狭窄等异常。

　　M〖AKo¨D]ller等[7]应用MRS研究MELAS患者脑内代谢物的变化，发现其脑内卒中区域典型代谢物改变包括极度升高的乳酸和降低的N乙酰天门冬氨酸、谷氨酸、内消旋肌醇和总肌酸，程度较轻的相似变化也存在于脑内卒中区域以外的灰质(MRI上表现正常)。本文1例患者于病灶中心和外围两部位进行波谱分析，检测其乳酸和N乙酰天门冬氨酸浓度。两处波峰曲线均可见乳酸峰明显增高，天门冬氨酸峰值降低，且病灶中心部位曲线变化较病灶边缘部位处明显，与文献所述一致。MELAS患者脑内代谢产物的变化表明能量代谢的损伤。

　　3.3 鉴别诊断与治疗 本病临床症状与体征早期缺乏特异性，首次发病误诊率很高。首次诊断为癫痫、动脉炎或血管炎、脑炎和脑梗塞共15例，误诊率达56%。由于线粒体脑肌病病程进行性的特点，病程中某些症状可以减轻或完全缓解而误以为针对脑炎或梗死等的治疗有效，妨碍进一步的确诊。根据MELAS患者癫痫发作易于控制的特点有助于本病与原发性癫痫相鉴别。MELAS患者相对年轻、影像学上颞枕叶易受累、病灶不按血管支配区分布、MRA检查无脑血管狭窄或闭塞病变等可与脑梗死相鉴别。本病以往常规治疗给与辅酶Q10(能气朗)，1，6二磷酸果糖(拂迪)等。日本学者Koga 等[8]最新提出静脉内注射左旋精氨酸可显著改善卒中症状，口服左旋精氨酸能减少卒中发作的频率及严重程度，其可能机制为精氨酸可改善内皮功能。

　　【参考文献】

　　[1] Pavlakis S G, Philips P C, DiMauro S, et al. Mitochondrial myopathy, encephalopathy,lactic acidosis, and strokelike epidodes：a distinctive clinical syndrome[J]. Ann Neurol， 1984， 16(4):481488.

　　[2] Noguchi A, Shoji Y, Matsumori M, et al. Strokelike Episode Involving a Cerebral Artery in a Patient With MELAS[J]. Pediatr Neurol， 2005， 33(1):7071.

　　[3] 杨小平，李坤成，卢洁，等.线粒体脑肌病的影像诊断价值[J].中华放射学杂志，2004, 38(4)：414417.

　　[4] LermanSagie T, LeshinskySilver E, Watemberg N, et al. White matter involvement in mitochondrial diseases[J]. Mol Genet Metab， 2005, 84(2):127136.

　　[5] Fujii T, Okuno T, Ito M, et al. 123IMP SPECT findings in mitochondrial encephalomyopathies[J]. Brain Dev， 1995, 17(2)8994.

　　[6] Kolb S J, Costello F, Lee A G, et al. Distinguishing ischemic stroke from the strokelike lesions of MELAS using apparent diffusion coefficient mapping[J]. Neurol Sci, 2003, 216(1):1115