急性胰腺炎治疗的研究进展

　　作者：宋润波 　　作者单位：河北省石家庄市第三医院

　　【关键词】 急性胰腺炎;白细胞介素10;前列素E

　　急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是常见的急腹症之一，发病原因多种多样，病情严重程度差异悬殊。临床上将其分为轻型急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)和重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)。其中MAP具有自限性，预后良好。而SAP多波及临近组织，并可并发远隔脏器损害，临床过程凶险，病死率高。所以如何降低AP，尤其是SAP的病死率，改善此类患者的预后，是当今国内外学者研究的热点。本文就国内外AP治疗的研究进展作一综述。

　　1 免疫干预治疗

　　1.1 白细胞介素

　　10(IL10) 具有抑制炎症维持细胞因子网络负平衡的作用，已被众多学者所公认[1-3]。IL10原名细胞因子合成抑制因子(CSIF),现称为抗炎性因子(antiinflammatory),由Th2细胞分泌[1]。IL10通过下调单核/巨噬细胞MHCⅡ类抗原的表达，不仅抑制脂多糖(LPS)诱发的促炎性细胞因子TNFα的产生，并抑制Th1细胞的活化及其IL1β以及单核细胞等IL6、IL8的合成[1-3]，且对LPS诱导的NO、O2-。 血小板活化因子(PAF)等休克介质的产生也有下调作用，并证实IL10对LPS导致败血症休克具有持久的抑制作用，并能促使IL1受体拮抗剂(IL1Ra)的表达,从而中和IL1导致的炎性反应[4]。

　　1.2 前列素E

　　近年来，前列素E(PGE2)被认为是一种重要的免疫调节剂，因它能选择性抑制Th1细胞及其所产生的细胞因子的合成，并促使Th0向Th2分化。实验提示：PGE2是通过刺激cAMP的合成，cAMP的上升，激活蛋白激酶，进而形成PGE2/cAMP,PGE2/cAMP为IL12的抑制剂[5]。IL12的下调，促使Th0向Th2分化，导致IFNγ、 IL2的合成减少，IL2的减少又可影响到TNFα的分泌(IL2是单核细胞的促增殖因子) Th2细胞的增多分泌IL4和IL10,IL4又是IL8的抑制因子。因此PGE2不仅阻断Th1分化，并促使Th2亚群趋于优势，还可作为一种免疫调节剂抑制炎症反应。

　　1.3 细胞因子、单/多克隆抗体及细胞因子受体拮抗剂

　　近年来，TNFα单/多克隆抗体及细胞因子受体拮抗剂的保护作用在胰腺炎动物模型中得以证实[6]。在大鼠实验性胰腺炎模型中采用抗TNFα多克隆抗体和IL1Ra阻断TNFα和IL1,能减轻病变，并延长大鼠的生存期。Osman等[3]报道抗IL8单克隆抗体对家兔的实验性胰腺炎也具有保护作用。结果显示：(1)血清和器官中TNFα、IL8显著减少。(2)肺部粘附分子复合物显著下调。(3)肺组织炎症反应明显降低。(4)水中淀粉酶水平下降。(5)动物生存期延长。Foitzik等[7]在临床实验中也证实来昔帕泛对重症胰腺炎的治疗效果。

　　1.4 TGFβ

　　TGFβ可抑制所有淋巴细胞的增殖，抑制细胞毒性T细胞、NK、LAK细胞的功能，并抑制B细胞的分化，从而阻止免疫球蛋白的合成和巨噬细胞的抗原提呈功能，同时拮抗炎性细胞因子对所有免疫相关细胞的作用。有学者认为TGFβ是免疫系统关闭的信号。同时对胰腺炎后的组织修复和纤维化也有作用[8]。

　　1.5 细胞间粘附分子

　　1(ICAM1)及抗ICAM1单克隆抗体 ICAM1属于免疫球蛋白超家族成员，其分布广泛，主要在血管内皮细胞和组织内相应的效应细胞上表达。研究表明在TNFα、IL1等细胞因子作用下，可刺激其表达上调[9]，因而炎症部位常见大量的ICAM1的表达。ICAM1在介导白细胞与血管内皮细胞或细胞外基质粘附，向血管外迁移、聚集并与靶细胞结合中发挥着重要的作用[10]。同时，血中可溶性ICAM1还可与血液中的中性粒细胞表面分化抗原CD18结合，刺激其释放弹力蛋白酶[11]，此酶是AP继发性组织损伤的重要酶，与胰腺炎病情程度有关[12，13]。Essani等[14]在内毒素肝损伤大鼠模型中发现，ICAM1表达强阳性的肝组织部位常伴有大量的中性粒细胞浸润，并与肝功能衰竭密切相关。ICAM1表达的模式及表达的量是影响白细胞粘附、迁移并释放损伤性炎症介质的重要因素[15]。因此，阻断ICAM1的表达，即可阻断白细胞的聚集与浸润，从而打断细胞因子的连锁反应，可以作为SAP治疗的有效手段。李清怀等[16]通过动物实验发现抗ICAM1单克隆抗体治疗能减轻模型鼠肝、肾损害程度，延长其生存时间。

　　2 抑制胰酶分泌

　　2.1 5Fu

　　5Fu可抑制胰腺外分泌功能。胰腺腺泡活跃的DNA和RNA 代谢对5Fu作用很敏感。5Fu能全面抑制DNA和RNA合成，DNA合成的抑制将减少胰腺腺泡细胞的增殖，而对RNA的抑制则可以减少蛋白质的合成。冯新富等[17]研究发现，5Fu也可以通过抑制免疫细胞、减少细胞因子和炎性介质的释放，甚至可能对中性粒细胞产生的多种蛋白酶类具有抑制作用，从而减少炎症过程中蛋白酶类对组织的消化作用。

　　2.2 地塞米松(DXM)

　　可以抑制多种炎性介质的基因合成，并可通过抗炎蛋白的合成发挥抑制炎性介质的作用，从而达到减轻SirS程度，提高生存率。董瑞等[18]在动物实验中应用大剂量DXM，明显提高了SAP大鼠的生存率。

　　2.3 生长抑素

　　生长抑素能抑制消化液分泌，降低血清淀粉酶的水平，具有作用强、持久、不良反应小。通过抑制胰酶的分泌，减少胰酶逸入胰腺组织及胰外组织的量，并可同时抑制肠促胰酶受体，直接保护胰腺实质细胞胞膜。近年来研究表明生长抑素对AP早期的高炎性细胞因子以及中晚期的抗炎细胞因子过度释放均有调节作用。因此其对胰腺炎早期SIRS的发生，以及晚期由于过度抗炎因子释放，导致免疫无能，进而引发的继发感染有良好疗效[19]。

　　3 基因治疗

　　陈紫千等[20]曾用IL10基因治疗SAP大鼠，取得良好的效果。核因子κB(NFκB)具有调节与炎性反应有关的细胞因子基因表达的功能，包括转录水平被激活启动、调节IL6、IL8、TNFα合成释放的基因。Satoch等[21]研究了NFκB在重症胰腺炎中的作用，结果表明重症胰腺炎模型制作完毕后6 h见NFκB在腹水和肺泡组织中的巨噬细胞内被激活。应用NFκB抑制剂PDTC能够显著降低动物的病死率。

　　4 细胞凋亡

　　Kaiser等[22]观察到SAP标本有大量胰腺细胞坏死，炎症较重。MAP则出现大量的细胞凋亡，几乎没有炎性反应。动物实验中用诱导凋亡的方法成功地缓解AP的病情。Kaiser等[22]用亚胺环巳酮(CHX)阻断细胞内蛋白的合成来间接抑制凋亡，动物的胰腺水肿及淀粉酶升高程度明显加剧，且出现胰腺及脂肪坏死，病情明显加重。胰腺外凋亡主要受BCL2、Bax、P53基因和转移生长因子TGFβ、NFκB等调控。如何启动机体内凋亡调控机制，使转化为SAP的潜在因素消除，是今后需要大力研究的一个新课题。

　　5 改善微循环

　　在AP发病的早期，往往存在微循环功能的障碍。毛细血管系统缺血继而血流瘀积，毛细血管通透性增加和微血栓形成。有研究显示以小剂量的肝素或低分子肝素抗凝治疗，降低AP的危险。内皮素受体拮抗剂LV135252在实验中证实抗白细胞聚集，抗毛细血管渗漏功能强于PAF受体拮抗剂WEB2170。PGE2能改善并发肝损伤的AP，其机制可能是通过改善胰腺的微循环血来实现的流。一氧化氮合酶抑制剂可加重胰腺的微循环障碍，证实一氧化氮有利于阻止胰腺炎的病情发展。急性出血性胰腺炎早期存在脏器低灌注，有效循环容量急剧下降可能加重胰腺病变和脏器功能损害，及时液体复苏可以改变胰腺病变。奥扎格雷钠剂亦有改善微循环的作用。它可能的作用机制为：(1)奥扎格雷钠为血栓合成酶抑制，它可阻断血栓素A2(TXA2)的合成，降低TXA2的产生。TXA2是血小板聚集剂和血管收缩剂，过多会导致血小板聚集甚至血栓形成，而引起胰腺微循环障碍。(2)它可使花生四烯酸代谢转向PGI2的合成方向，从而增加了PGI2的合成。PGI2对抗TXA2的的作用，具有强烈的血小板聚集抑制作用和松弛血管的作用。(3)它还可抑制白细胞激活，并对组织内溶酶体有保护作用，减少溶酶体酶向组织释放，即使是坏死区也如此。(4)通过PGI2的升高，可提高细胞内环磷酸腺苷水平，抑制血小板聚集，改善胰腺微循环。

　　6 血液过滤

　　短时静脉血滤(SVVHC)可以通过清除促炎细胞因子等炎性介质而调整复杂的细胞因子网络的非稳态进而促使抗炎细胞因子释放增多。SVVHC可以阻抑血滤前已启动的细胞因子连锁反应，机体进而通过自身的某些机制调控促抗炎细胞因子的动态平衡，维持该系统的稳态，促进炎症的愈合，同时观察到了局部和全身临床症状的改善，同时血滤可清除导致机体疼痛的物质，如组胺、激肽和缓激肽，使疼痛减轻。同时超滤出机体内水分，减少了腹腔渗液，降低了肠麻痹。

　　7 保护胃肠道黏膜

　　重症胰腺炎所致的感染大部分来源于肠道细菌的移位。中药大黄在预防肠菌移位和胰腺感染方面具有独特的作用。同时恢复正常的肠道功能也是预防感染的有效措施。

　　8 手术治疗

　　重症胰腺炎的治疗选择经历了一个由非手术、手术、“个性化方案”的发展过程，目前正处在手术和非手术2种治疗并存的阶段。一般地说在AP的急性反应期，要尽快去除病因，并争取非手术治疗。但是对需要通过手术治疗祛除病因的病例或非手术疗法无效的情况应考虑手术治疗。经过不同治疗过渡到全身感染期和残余感染期的病例是治疗的初步成功。如果出现需要手术的情况，如坏死感染包裹、胰腺或胰周脓肿则要做出手术治疗的选择[23]。

　　目前，对于急性胰腺炎的发病机制尚未完全阐明，细胞因子网络是如何互相作用并推动胰腺炎临床病程的演进，其详细机制并不十分清楚。细胞凋亡在胰腺组织损伤，远隔器官并发症产生中的详尽作用并不十分清楚。临床上正确判断SIRS/CARS具体哪一个占优势，尚非常困难，且SIRS/CARS在MODS发病中消长关系也不完全清楚。致使临床治疗仍停留在病因和器官功能支持上，细胞因子及血液滤过等治疗也只是刚刚起步，其具体作用机制并不十分清楚。故常常失去控制SIRS/CARS平衡的有利时机，难以明确改善预后。因此，现阶段重点应对胰腺微循环障碍、炎性介质和细胞因子作用等发病机制进行深入研究，并探讨SIRS、CARS的平衡关系及寻找临床判断标准指标。力求及早阻断SIRS的发展，预防MODS的发生，并为免疫调节治疗奠定基础。

　　【参考文献】

　　1 Bogdan C,Vodovotz Y,Nathan C.Macrophage deactivation by inTERLEUKIN 10.Jexp Med,2006,91:104.

　　2 Olikowsky T,Wang ZQ,Dudhane A,et al.Two distinct path ways of human macrophage differentiation are mediated bt interferonr and interleukin10.Immunology,1997,91:104.

　　3 Osman MO,Kristensen JU,Jacobsen NO,et al.A monoclonal antiinterleukin 8 antibody(WS4)inhibits cytokin response and acute lung injury in experimental severe acute necrotising pancreatitis in rabbits.Gut,2007,43：232.

　　4 金牡丹，周智林，傅志泉.重症急性胰腺炎大鼠白介素8和白介素10及核因子κB的表达.中国全科医学，2008，11：577579.

　　5 Smeenk RJT,Wijdenes J,Aarden I.A ProstaglandinE2 is a potent inhibitor of human interleukin 12 production.J Exp Med，2005,181:775.

　　6 Meldrum D, Dinarello CA, Cleveland JC, et al. Hydrogen Peroxide induces tumor necrosis factor mediated cardiac injury by a p38 mitogenactivated protein kinasedependent mechanism.Surgery,2004,124:291.

　　7 Foitzik T,Hotz HG,Eibl G,et al.Therapy for microcirculatory disorders in severe acute pancreatitis:effectiveness of plateactivating factor receptor blockade vs. endothelin receptor blockade. J Gastrointest Surg,2003，3:244.

　　8 Janathan A,Taichman LB.Effect of TGFβ on recpithelization of human kerainocytes in vitro:an organotypic model.J Invest dermatol,2004,103:554555.

　　9 Marcus BC,Wyble CW,Hynes KL,et al.Cytokineinduced increases in endothelial permeability after adhesion molecule expression.Surg, 2006,120:411416.

　　10 Barnett CC,Moore EE, Moore FA, et al. Intercellular adhesion molecule1 promote neutrophilmediated cytoxicity. Surg, 2005,118:171175.

　　11 Barnett CC,Moore EE, Moore FA, et al.Soluble intercellul aradhesionmolecule1 provokes polymorphonuclear leukocytee lastase release by CD18.Surg,2006,120:395401.

　　12 Malfertheiner P,DominguezMunoz JE.Prognostic factors in acute pancreatitis.Int J Pancreatol,2003,14:18.

　　13 Doherty NS, Dinerstein RJ, Mehdi S.Novel inhibitors of polymorphonuclear neutrophil (PMN) elastase and cathepsin G: evaluation in vitro of their potiential for the treatment of inflammatory connective tissue damage. Int J Immunopharmacol,2000,12:787795.

　　14 Essani NA,Fisher MA,Farhood A,et al.Cytokineinduced upregulation of hepatic intercellular adhesion molecule1 messenger RNA expression and its role in the pathophysiology of murine endotoxin shock and acute liverfalure.Hepatology,1995,21:16321639.

　　15 Diamond MS, Staunton DE,Marlin SD,et al.Binding of the integrin Mac1(CD11b/CD18) and its regulation by glycosyation.Cell, 2001,65:961971.

　　16 李清怀,张彦荣，高原,等.重症急性胰腺炎时胰腺细胞间黏附分子1在胰腺组织的表达及其单克隆抗体的阻断效果. 中国实用外科杂志,2004,24：248.

　　17 冯新富,卢灵军,陈晓理，等.5Fu对大鼠急性胰腺炎炎症相关细胞因子的调节作用.中国普通外科杂志,2003，12：747750.

　　18 董瑞,王自法,吕毅，等.大剂量地塞米松治疗重症急性胰腺炎的实验研究.中国普通外科杂志,2001,10：309312.

　　19 吴浩,陈晓理,黄兴兰，等.生长抑素对大鼠急性胰腺炎免疫调节作用.中华急诊医学杂志,2003,12：103105.

　　20 陈紫千,汤耀卿,张轶，等.白介素10基因治疗重症急性胰腺炎的实验研究.外科理论与实践，2004,9：185188.

　　21 Satoch A, Shimosegawa T, Fujita M, et al, Inhibition of nuclear factorkappa B activation improves the survival of rats with taurocholate pancreatitis.Gut,1999，44:253258.

　　22 Kaiser AM, Saluja AK,Lu L,et al.Effects of cycloheximide on pancreayiyis.endonuclease activity,apoptosis,and severity ofacute pancreatitis.Am J Physiol,2006,271:C982C993.

　　23 赵雪峰，张志栋，李勇，等.急性重症胰腺炎的外科治疗.河北医药，2008，30：11261127.