原发性胆汁性肝硬化16例临床分析

　　作者：李丽　　作者单位：徐州医学院附属医院感染性疾病科，江苏徐州

　　【摘要】 分析原发性胆汁性肝硬化(PBC)的临床特征，提高对于该病诊治的认识。方法 分析16例PBC患者的一般资料、临床表现、血清学、免疫学指标等改变。结果 本组患者中男女之比为1∶4.3，确诊时平均年龄(52.6±9.9)岁。最常见症状为乏力(68.8%)、皮肤瘙痒(43.8%)。所有患者碱性磷酸酶(ALP)及谷氨酰转肽酶(GGT)明显增高，分别为(452.44±365.45)U/L和(385.25±192.67)U/L，10例(62.5%)患者血清总胆红素(TB)增高，血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)水平呈轻至中度升高，分别为(94.13±48.38) U/L及(101.5±73.58)U/L。10例患者血清IgM增高，所有患者血清抗线粒体抗体(AMA)或AMA-M2亚型阳性。结论 PBC好发于中老年女性，长期慢性乏力、皮肤瘙痒，血清ALP、GGT、TB及血清IgM水平升高及AMA /AMA-M2阳性有助于诊断本病。

　　【关键词】 原发性胆汁性肝硬化，诊断，抗线粒体抗体

　　Clinical analysis of 16 cases of primary biliary cirrhosis LI Li, CHEN Ming*, PAN Xiucheng, WANG Liping, FU Juanjuan, JI Fang (Department of Infectious Diseases, Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College, Xuzhou, Jiangsu 221002, China)

　　Abstract: Objective To study the clinical features of primary biliary cirrhosis (PBC) in order to better handle the treatment of the disease. Method The general conditions, clinical manifestations, and the results of serologic and immunologic tests were assessed in 16 patients. Results The ratio of male to female was 1∶4.3, the mean age at definite diagnosis was (52.6±9.9) years. The most frequent symptoms were fatigue (68.8%) and pruritus (43.8%). Serum alkline phosphatase (ALP) and glutamyl transpeptidase (GGT) were markedly elevated 〔(452.44±365.45)U/L and (385.25±192.67)U/ L, respectively〕. Total bilirubin (TB) levels were elevated in 10 patients (62.5%). ALT and AST levels were mildly or moderately elevated 〔(94.13±48.38) U/L and (101.5±73.58) U/L , respectively〕. IgM was also elevated in 10 patients. The positive rate of antimitochondrial antibody (AMA) or AMA-M2 subtype was 100%. Conclusions PBC mainly affects middle-aged women. Chronic fatigue, pruritus and the increase of serum ALP, GGT，TB, IgM and positive AMA or AMA-M2 subtype help to establish the diagnosis of primary biliary cirrhosis.

　　Key words: primary biliary cirrhosis;diagnosis; antimitochondrial antibody

　　原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一种自身免疫性慢性肝内胆汁淤积性疾病，起病隐匿，症状不典型，常常误诊为病毒性肝炎、淤胆型肝炎等。以往认为本病在我国罕见[1]，近年来随着认识的提高及诊断技术的进步，此病的报告逐渐增多。本文总结了16例PBC患者的临床资料，报道如下。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料 16例PBC患者均为2000年1月—2007年7月我院住院及门诊病例。其中男性3例，女性13例，男女之比为1∶4.3;年龄43～75岁，平均(52.6±9.9)岁。从发病或初诊至明确诊断时间为1～240个月，呈偏态分布，中位数为14个月。2002年—2004年期间确诊2例，余12例为2005年—2007年期间确诊。

　　1.2 诊断标准 符合2000年美国肝病学会PBC诊断建议[2]：①反映胆汁淤积的生化指标碱性磷酸酶(ALP)等升高;②超声和(或)胆管造影检查示胆管正常;③血清抗线粒体抗体(AMA)或AMA-M2亚型阳性;④AMA或AMA-M2阴性者，肝组织病理学检查符合PBC改变。

　　1.3 观察指标 ①做肝炎病毒血清标志物检查;②血生化检查:包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、ALP、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、总胆红素(TB)、直接胆红素(DB)、总胆汁酸(TBA)、总胆固醇(CHOL)、甘油三酯(TG);③血沉检查;④肝超声检查;⑤免疫学指标检查：免疫球蛋白(IgA、IgG及IgM)、AMA、抗肝肾微粒体抗体(LKM)等;⑥1例患者行肝脏病理学检查。

　　1.4 治疗 16例患者中13例(81.3%)患者应用熊去氧胆酸(UDCA)治疗，其中2例联合激素治疗。16例患者均应用对症护肝治疗，其中2例肝硬化患者曾发生消化道出血，对症支持止血治疗。

　　2 结 果

　　2.1 常见症状及体征 见表1。

　　2.2 药物过敏史 本组患者中9例(56.3%)有药物过敏史，过敏药物包括青霉素类、磺胺类、左氧氟沙星、硫普罗宁。

　　2.3 合并其他疾病情况 见表2。

　　2.3 实验室检查

　　2.3.1 生化检查 16例患者就诊时GGT及ALP均明显升高，GGT平均值为正常值上限的9.63倍，ALP平均值为正常值上限的3.53倍;16例患者ALT与AST轻度升高，平均值分别为正常值上限的2.54和2.35倍;10例患者(62.5.%)TB增高，其中4例在正常值2倍以内波动，另外6例DB/TB分别为34.5%、49.5%、39.8%、62.5%、52.7%、61.8%，3例曾上升大于100 μmol/L，详见表3。表1 16例PBC患者常见症状与体征分布情况 表2 16例PBC患者合并症分布情况表3 16例PBC患者生化检查结果

　　2.3.2 免疫学检查 IgM、IgG、IgA均增高者4例(30.8%)，IgG、IgA增高者2例(15.4%)，IgM、IgG增高者2例(15.4%)，单纯IgM增高者4例(30.8%)，3项全正常者1例(7.8%)。3例未做。本组16例PBC患者AMA/AMA-M2抗体全部阳性，其中12例合并有其他自身抗体阳性，观察结果见表4。表4 PBC患者自身抗体检查结果

　　2.3.3 血沉检查 14例患者做血沉检查，其中8例(57.1%)血沉增快。

　　2.4 病理学检查 1例患者行肝组织病理学检查，部分肝细胞胞质疏松化，肝细胞再生现象明显，假小叶形成，汇管区间大量炎性细胞浸润。

　　2.5 疗效随访 对16例患者进行随访观察，时间1个月～7年，其中13例应用UDCA治疗者中12例患者症状及肝功能均好转;余4例患者症状好转，肝功能好转不明显。

　　3 讨 论

　　PBC是一种原因不明的自身免疫性肝病，其病理特点为肝内胆管系统进行性破坏和炎症反应，胆汁排泌障碍，出现慢性肝内淤胆表现。PBC一般起病隐匿，但80%～90%的患者呈慢性进展过程，最终发展为肝纤维化或肝硬化。过去认为我国PBC发病率低，近年来由于诊断技术的进步，诊断率大大提高。检索中国期刊全文数据库，1997年—2002年PBC病例报道5篇共计80例，2002年—2007年18篇共计507例。本组为近年在徐州地区确诊的16例PBC病例，其中2000年—2004年期间仅确诊3例，其余13例均为2005年—2007年期间确诊，提示我们对于PBC的认识与国内其他医院一致。

　　PBC好发于中老年女性，临床分为4期，依次为肝功能正常无症状期、肝功能异常无症状期、慢性淤胆症状期、并发肝硬化失代偿期。前3期无症状或症状轻微，常因未引起患者及接诊医师注意而失去早期诊断和治疗时机。本组16例患者中8例为常规体检或因其他疾病就诊时发现GGT明显增高，经AMA抗体检查而得到诊断;1例患者确诊前以“慢性活动性肝炎”治疗2年，GGT及ALP持续处于高水平，单纯护肝降酶治疗效果不佳，后查自身抗体阳性得到诊断;2例患者在发生消化道出血后以肝硬化治疗寻找病因时才得到诊断。

　　PBC患者最常见的症状是疲乏及皮肤瘙痒，且皮肤瘙痒通常在黄疸之前即可出现，皮肤常可见到抓痕，一般不能自行缓解。患者通常肝左叶增大，脾增大亦较常见，肤色呈暗灰色，无光泽，本组中一半以上患者自觉肤色较发病前加深。PBC患者血清生化学特征性改变为反映胆汁淤积的GGT及ALP明显升高，GGT升高幅度显著，本组平均升高为正常值的9.63倍，经治疗后可下降，但几乎所有患者均不能恢复至正常范围，本组仅1例GGT恢复正常。AST、ALT可长时期正常，即使在疾病进展期一般亦小于正常值5倍，本组16例患者此2项指标平均值均小于正常值3倍。患者通常有免疫球蛋白增高，文献报道以IgM 增高突出，本组观察到IgG亦有明显增高，可能与病例数较少有关;大部分PBC患者CHOL和(或)TG增高，以高密度脂蛋白增高为主，故PBC患者常存在高胆固醇血症，但并不增加其动脉硬化发生率。

　　肝脏活检发现肝小叶区间隔或肝小叶间的胆管上皮细胞破坏为PBC的特征性改变。 AMA抗体检测为PBC最具诊断价值的实验室检查，AMA尤以AMA-M2阳性对于PBC特异性及敏感性高，PBC患者AMA阳性率可达95%以上。故目前认为AMA阳性并存在典型生化异常及症状即可做出诊断，而不需做肝活检。早期在未出现症状和肝功能异常前AMA即可呈阳性，对于这部分患者应予以随访。近年报道AMA阴性之PBC已有所增加，故对于临床症状符合PBC表现而AMA阴性者应做肝穿刺病理检查以助诊断。除AMA外PBC患者可检出多种自身抗体阳性，但特异性较差，本组中ANA阳性率为56.3%，其他尚有LKM、Sp100、Gp210、ACA阳性。有文献报道，Gp210与ACA阳性分别提示PBC向肝功能衰竭和门静脉高压两种不同方向进展[3]。

　　约80%的PBC患者可以合并各种自身免疫性疾病，以干燥综合征常见，发生率50%～70%，还可合并自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎、皮肌炎等，与目前PBC为一种自身免疫性疾病的观点一致，本组中有1例合并干燥综合征。PBC患者胆结石发生率高，主要为色素型，本组中发生率为25.0%，有2例以胆绞痛为首发症状。另外，本组中有9例患者曾有药物过敏史，查阅文献尚未发现相关报道，两者是否有一定相关性有待进一步研究。

　　PBC目前尚无特效治疗，唯一公认有疗效的药物为UDCA。UDCA可以中和疏水性胆汁酸，防止其对肝细胞膜的破坏，促进胆汁排泌，减少胆管上皮的破坏，可以改善PBC患者的肝功能，减缓病程，提高生存质量。UCDA对于早期和无症状PBC患者疗效佳，约30%的患者对UDCA产生完全应答，肝功能复常，70%的患者产生不完全应答，肝功能部分好转[4]。即使如此，UDCA并不能去除病因，患者需长期服用，且对于晚期肝硬化失代偿期患者疗效差。本组中13例患者应用UDCA，肝功能有不同程度的好转，1例患者肝功能各项指标恢复正常，余12例均未复常。对于糖皮质激素及免疫抑制剂的疗效目前尚不能肯定，短期应用糖皮质激素可适当改善症状，但对于长期预后并无改善。晚期PBC患者唯一有效的治疗措施为肝移植，移植后5年生存率为60%～70%。对于判断预后既往应用TB为主要指标，在疾病末期，通常表现为血清TB的进行性升高。目前多采用Mayo评分判断预后，综合年龄、血清TB、ALB、凝血酶原时间与下肢水肿出现与否等几项指标判定，另外有学者认为抗核孔复合物(NPC)抗体的出现提示预后不佳[5]。

　　综上所述，PBC在我国各地并不罕见，而其起病隐匿不为人们所熟知，无特效治疗办法，早期诊断、早期应用UCDA可延缓病情进展，改善预后。对于中年女性长期慢性乏力及无黄疸的皮肤瘙痒者，应做AMA抗体检查以早期发现是否存在PBC。

　　【参考文献】

　　[1] 姚光弼. 重视原发性胆汁性肝硬化的临床研究[J].中华肝脏病杂志,2002，10(5)：325-326.

　　[2] Heathcote EJ. Management of primary biliary cirrhosis. The Ameri-can Association for the Study of Liver Diseases practice guidelines [J]. Hepatology, 2000, 31(4):1005-1013.

　　[3] Nakamura M, Kondo H, Mori T, et al. Anti-gp210 and anti-centromere antibodies are different risk factors for the progression of primary biliary cirrhosis [J]. Hepatology，2007,45(1):118-127.

　　[4] Leuschner M, Holtmeier J, Ackermann H, et al. The influence of sulindac on patients with primary biliary cirrhosis that responds incompletely to ursodeoxycholic acid: a pilot study [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2002,14(12): 1369-1376.

　　[5] Wesierska-Gadek J, Penner E, Battezzati PM, et al. Correlation of initial autoantibody profile and clinical outcome in primary biliary cirrhosis [J].Hepatology, 2006,43(5):1135-1144.