肝动脉化疗栓塞联合无水乙醇量化治疗复发性肝癌

　　作者：韦忠恒，钟秋红，韦建宝，陆建勋，浦涧，黄斌，崔翠新 作者单位：(右江民族医学院附属医院，广西 百色 533000)

　　【摘要】 目的 探讨肝动脉插管化疗栓塞(TACE)联合经皮肝穿刺瘤内注射无水乙醇(PEI)治疗复发性肝癌(肝癌)的临床效果。方法 回顾性分析经TACE和PEI治疗的46例手术后肝癌病例及随访资料，分析其疗效及生存率。结果 46例中完全缓解(CR)11例，部分缓解(PR)31例，无变化 (NR)2例，进展(PD)2例，总有效率为91.30%。1、2、3、4、5 年生存率为84.78%、73.91%、56.52%、36.95%、19.65%。结论 TACE联合PEI治疗肝癌可提高患者的生存率。

　　【关键词】 肝肿瘤;外科手术;复发;肝动脉;插管法;抗肿瘤联合化疗方案;栓塞;无水酒精

　　Clinical efficacy of TACE in combination with PEI for treatment of recurrence liver cancer

　　WEI Zhong-heng，ZHONG Qiu-hong，WEI Jian-bao，LU Jian-xun，PU Jian，HUANG Bin，CUI Cui-xin

　　(Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities，Baise，Guangxi 533000，P.R.China)

　　Abstract: Objective To investigate the clinical efficacy of transcatheter hepatic arterial chemoemblization (TACE) in combination with percutaneous ethanol injection therapy (PEI) for the treatment of recurrence liver cancer. Methods The curative results and survival rate were retrospectively analyzed in 46 patients with liver cancer which were treated with TACE in combination with PEI after surgery. Results 46 patients treated with TACE in combination with PEI，of 11 cases were found with complete relief，of 31 cases with partial relief，of 2 cases with minor relief.A total effective rate of 91.30% was found.1-、2-、3-、4- and 5-year survival rates were 84.78%，73.91%，56.52%，36.95% and 19.65%，respectively. Conclusion TACE incombinaion with PEI is an effective therapy for the treatment of liver cancer and can increase the patients’ survival rate.

　　Key words: liver neoplasm;surgical procedures，operative;reoccurrence;hepatic artery;catheterization;antineoplastic combined chemotherapy protocols;embolism;absolute alcohol

　　肝切除术是治疗原发性肝癌(简称肝癌)的最有效方法，但术后复发是影响其远期疗效的主要因素之一。因此，对肝癌再治疗模式的选择是目前困扰临床的难题和研究的热点。2000～2005年我们采用经导管肝动脉插管化疗栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)联合B超引导下经皮肝穿刺瘤内注射无水乙醇(percutaneous ethanol injection therapy，PEI)治疗肝癌患者46例，取得较好效果。现总结评价TACE联合超声介入PEI治疗肝癌的临床应用价值。

　　1 资料与方法

　　1.1 病例选择 本组46例因肝癌切除术后复发不能再次切除，资料较完整，均经病理确诊为肝细胞肝癌。其中男39例，女7例，年龄25～81岁，平均53岁。全部病例均经B超、CT或MRI等影像学检查发现肝内新病灶，临床确诊为复发，并在TACE时经肝动脉造影(DSA)再次证实。复发后首次TACE治疗距手术时间为1～41个月，平均7.8个月。血AFP值明显升高43例，AFP均>1000μg/L，3例<30μg/L。29例伴有肝硬变病史。肝功能Child分级：A级21例，B级25例，无Child C级均无酒精过敏史。

　　1.2 肝癌特征 直径(如系多个，则为全部肿瘤直径之和)为1.5～11.0cm，平均3.4cm，≤5cm 32例，>5cm 14例;单发16例，多发30例;左叶8例，右叶30例，左右两叶均有者8例;6例复发肿物位于尾状叶，包绕下腔静脉，21例病灶近第一、第二肝门。有远处转移3例，无转移43例。TNM分期为Ⅰ～Ⅱ期者30例，Ⅲ期及以上16例。

　　1.3 治疗方法

　　1.3.1 TACE治疗 采用Seldinger技术，经股动脉穿刺插管，超选择至肝固有动脉或左右肝动脉。注入药物有5-Fu 750～1000mg，DDP 60～80mg，MMC 10～20mg，EADM 30～60mg，化疗方案采用5-Fu+DDP+MMC(或EADM)。栓塞剂为38%超液化碘油和明胶海绵条，碘油剂量为5～20ml(与MMC或与EADM混合乳化完全后注入)。药物和碘油剂量视肿瘤大小、数量、患者肝功能以及肿瘤内碘油充填情况而定，同时视门静脉有无癌栓、肿瘤供应动脉的粗细程度等情况而决定是否加用明胶海绵。

　　1.3.2 PEI治疗 B超引导下选择的穿刺入路避开胸腔，胆囊及肝内主要脉管将穿刺针按探头指引方向通过正常肝组织达到肿瘤底部，边退针边注射无水酒精，直至肿瘤顶部。注射过程B超可显示酒精注入区回声弥漫增强，采取多点多面注射法，力求使整个肿瘤都得到治疗。根据肿瘤大小、酒精弥散程度及患者反应，决定无水乙醇量化注射治疗。具体注射量按回归方程Y-2.885X(当肿瘤直径≤5cm 时)，Y-1.805X(当肿瘤直径>5cm 时)计算(X为肿瘤最大直径，单位为cm;Y为注射乙醇量，单位为ml)，视药物在瘤区内弥散充盈(荧屏显示回声增强充填)情况而定，使酒精浸润整个瘤体[1]。但最多一次用量不宜超过30ml。每3～5天注射1次，5～7次为1个疗程。本组PEI治疗均采用无水乙醇加超液化碘油(按9∶1比例混合乳化)注射。

　　1.3.3 本组治疗模式 所有患者首先进行TACE治疗，2周后接着PEI治疗，每个疗程结束后观察1～2个月，全面复查肝功、甲胎蛋白、腹部B超和CT和胸片。其中接受1个疗程11例，2个疗程26例，3个疗程6例，4个疗程3例。

　　1.3.4 随访、疗效评定及生存率计算方法 本组均获随访，随访时间3～60个月，按WHO关于实体瘤近期客观疗效标准[2]进行判定和观察记录。完全缓解(CR)：所有可见病灶完全消失，至少维持4周以上;部分缓解(PR)：所见肿瘤2个最大直径乘积之和减少50%以上，维持4周以上，无任何病灶有进展，无任何新病灶出现;无变化 (NR)：肿瘤缩小或增大均<25%，无新病灶出现;进展(PD)：肿瘤增大≥25%，或出现新病灶。生存率从接受TACE+PEI治疗时间开始算起。采用Kaptan Meier方法统计46例复发性肝癌的1、2、3、4、5年生存率。

　　2 结果

　　AFP值变化：本组AFP升高者38例，经无水乙醇2疗程治疗后，降至正常的为27例。转阴率为71.05%。完全缓解(CR)11例，部分缓解(PR)31例，无变化(NR)2例，进展(PD)2例。总有效率为91.30%。1、2、3、4、5年生存率为84.78%(39/46)、73.91%(34/46)、56.52%(26/46)、36.95%(17/46)、19.65%(9/46)。

　　3 讨论

　　肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，多发生在晚期慢性肝病的基础上，适合手术切除的患者仅为10%～40%左右，而且术后5年的复发率高达72.9%～82%[3，4]。因此，对术后复发的病例进行积极有效的治疗是提高患者生存率的关键，再次手术切除仍是治疗肝癌最佳的首选方法。但由于患者多合并肝硬化、肝功能不全、肿瘤多发等因素使再次手术的机会明显下降，能接受再切除的患者不多。而TACE是对此类患者最有效和最常用的方法。超声引导PEI因其操作简便、价格低廉、副作用小等优点已成为治疗肝癌的重要非手术方法[1]。众所周知，目前TACE已成为不能进行外科手术切除肝癌的公认的首选治疗方法之一，但单纯TACE疗效不够满意的主要原因，是其不能完全阻断肿瘤血供，并还会出现侧支供瘤动脉，而阻断肝动脉后，门静脉对肿瘤的供血会代偿性增加;且瘤周部分主要是门静脉供血，故其不能杀灭全部癌细胞。而且，多次TACE常导致肝功能恶化，影响进一步治疗和生存期。本组有6例患者因属于乏血管性肝癌，TACE后肿瘤内碘油沉积不全。PEI可引起蛋白变性，细胞脱水，导致凝固性坏死，引起纤维化和小血管血栓形成，促使癌细胞坏死。病理研究显示[1]，PEI可杀死残余癌灶，可弥补TACE不能完全阻断肿瘤血供的缺陷。并且，无水酒精对肝功影响小，患者耐受性好。PEI治疗肝癌能完全彻底杀灭癌细胞，对小而数目少的肝癌，疗效确切。复发性肝癌可能与门静脉癌栓或因手术技术操作造成肿瘤细胞经门静脉播散有关;肿瘤多中心性生长所致。本组所有患者均采用先TACE治疗，2周后接着PEI治疗的模式。其特点恰好是集合两者优点为一体，TACE不仅能够对肝癌进行栓塞化疗，而且能够发现常规CT或B超难以确定的微小子灶。但是，由于肝癌肿瘤由肝动脉和门静脉以及侧枝动脉多重供血。TACE后肿瘤病灶内碘油沉积不全，肿瘤无法达到完全坏死，从而影响治疗效果。PEI恰好能够弥补TACE的不足。PEI主要机理是利用高浓度乙醇渗透肿瘤组织可立即引起肿瘤细胞及其血管内皮细胞迅速脱水、坏死和血小板聚集而产生肿瘤内部的微血管栓塞、蛋白凝固，癌细胞变性、坏死以及癌周血管闭塞，继而引起癌组织缺血、凝固性坏死与纤维组织形成。且TACE后在注射碘油无水酒精时不会弥散过快，对癌细胞产生更充分更强烈的杀灭作用。注射的乙醇比较容易聚集在肿瘤内部弥散分布，且不易向正常组织扩散，因而乙醇对正常肝组织影响较小。本组观察结果显示，PEI联合TACE治疗复发性肝癌总有效率为91.30%。1、2、3、4、5 年生存率为84.78%、73.91%、56.52%、36.95%、19.65%。因此，效果确切有效。在PEI量化治疗肝癌中应注意如下的问题：① 最佳适应证：直径≤ 3 cm 的小肝癌;癌结节数目少于3个;无大量腹水;凝血功能基本正常。如癌瘤直径>3 cm或数目>3个为相对适应证。②注射部位包括肿瘤中央、周边及紧贴肿瘤包膜外至整个肿瘤回声均匀增强。由于肝癌患者肝硬化程度更为严重，进针过程中应不断调整进针角度，使针道始终显示在扫描切面上，准确无误地刺入肿瘤内以减少乙醇误入瘤外组织;注意检测肝功能，发现肝功能明显改变，予以保肝支持治疗，待改善后视情况再注射。③对结节融合型肝癌，由于纤维隔的存在影响乙醇的弥散，应注意行多点、多平面注射周边达到量化，彻底杀灭癌细胞。④疗程结束后再次行CT增强检查，可监测肿瘤坏死的程度、大小变化的情况，判断疗效。⑤克服各家采用PEI治疗时乙醇注射总量与每次注射量，以及注射时间间隔过长等不一致的局限性。

　　【参考文献】

　　[1] 林学英，林礼务，薛恩生，等.超声介入无水乙醇量化治疗复发性肝癌临床研究[J].中国超声医学杂志，2005，21(9)：650-653.

　　[2] 金杏泉.肿瘤的临床试验[M]//汤钊猷.现代肿瘤学.第2版.上海：上海医科大学出版社，2000.605-615.

　　[3] Chen MF，Jeng LB，Lee WC.Surgical results in patients with hepatitis virus related hepatocellular carcinoma in taiwan [J].World J Surg，2002，26(6):742-747.

　　[4] Shimozawa N，Hanazaki K.Long-erm prognosis after hepatic resection for small hepatocellular carcinoma [J].J AM Coll Surg，2004，198(3):356-365.