胆囊癌综合治疗回顾性分析

　　作者：田志杰，杨勇，张勇，李济宇，岳嘉宁，全志伟  作者单位：(上海交通大学医学院附属新华医院  200092)

　　【摘要】 目的 探讨提高胆囊癌的临床综合诊治方法。方法 回顾性分析我院2000年8月-2005年5月收治的胆囊癌住院患者的病史资料，并进行相关统计分析。结果 本组43例患者，男∶女为1∶2.3，中位年龄69岁。30例(69.8%)合并胆囊结石或胆管结石。30例(69.8%)CA19-9指标升高，13例(30.2%)CEA升高。35例(81.4%)术前由CT或MRI提示胆囊恶性肿瘤可能。43例患者中共30例(69.8%)行手术治疗，其中9例行根治术或扩大根治术。共14例患者接受化学治疗。本组资料共随访30例患者，5例患者仍然存活，最长存活已超过4年，其余患者生存期1~24个月，中位生存期为15个月。结论 胆囊癌的恶性程度高，预后差，术前诊断困难，缺乏敏感性和特异性均高的诊断方法，手术是治疗的主要手段。以化疗为主的胆囊癌新辅助治疗可能有助于进一步提高胆囊癌生存率，改善预后。

　　【关键词】 胆囊肿瘤;外科手术;治疗;化学疗法，辅助;放射疗法;药物疗法

　　Retrospective analysis on gallbladder cancer in 43 cases TIAN Zhijie， YANG Yong， ZHANG Yong， et al. Department of Surgery， Xinhua Hospital， Shanghai Jiaotong University， School of Medicine， Shanghai 200092

　　Abstract Objective To explore the clinical comprehensive diagnostic and treating method for gallbladder cancer. Methods A retrospective analysis on the clinical data was made for the patients of gallbladder cancer from April 2000 to May 2005 in our hospital. Results Forty-three cases was survey and the ratio of male vs female was 1∶2.3. Cholecystic cancer complicated with cholecystic stone and biliary tract stone was 69.8% and CA19-9 was elevated in 69.8% patients and CEA in 30.2% patients. 81.4% patients was diagnosed as cancer by CT or MRI. Thirty cases underwent operation and 9 cases of whom underwent radical resection or aggressive approach. Chemotherapy was applied in 14 patients. Thirty cases were followed up. Five cases were alive now and 1 cases lived longer than 4 years. The survival time for the other cases was from 1 to 24 months. The median was 15 months. Conclusion Gallbladder cancer is difficult to be diagnosed and lack of good diagnostic methods. Operation is still the major therapy and chemotherapy may be helpful for gallbladder cancer.

　　Key words gallbladder neoplasms; surgery; treatment; chemotherapy， adjuvant; radiotherapy; drug therapy

　　胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，恶性程度高，预后差。现对我院的胆囊癌患者的病史资料进行回顾性分析，以期对提高胆囊癌的临床诊治水平提供借鉴。

　　1 临床资料

　　1.1 资料和方法 2000年8月-2005年5月，我院收治胆囊癌患者43例。男13例，女30例，男∶女为1∶2.3，年龄43岁~86岁，中位年龄69岁。平均住院天数为(20.9±7.3)d。

　　60.5%(26例)的患者在入院时被怀疑为胆道恶性肿瘤，39.5%(17例)的患者入院时未提示恶性肿瘤。69.8%(30例)的患者合并胆囊结石或胆管结石。46.5%(20例)的患者合并有呼吸、循环等其他系统疾病。入院时48.8%的(21例)患者肝功能提示异常，69.8%(30例)的患者CA19-9指标升高，30.2%(13例)的患者CEA升高。81.4%(35例)的患者术前CT或MRI提示胆囊恶性肿瘤可能。

　　43例患者中30例(69.8%)行手术治疗，其中扩大根治术3例，根治术6例，胆囊切除术12例，姑息性手术和探腹术6例，通过内镜放置支架3例。

　　共14例患者接受化疗治疗(生长抑素+5-FU+表阿霉素，5-FU+健择等方案)，2例行放疗治疗。

　　1.2 结果 随访30例患者，5例患者仍然存活，1例已存活超过4年(胆囊癌根治术)，3例存活超过2年(2例行扩大根治术，1例行根治术)，1例存活超过1年(扩大根治术)。其余患者生存期从1个月到24个月不等，中位生存期为15个月。

　　1.3 病理分型和分期 本组资料共取得病理组织标本27例，其中包括胆囊腺癌15例，胆囊低分化腺癌5例，胆囊乳头状腺癌3例，胆囊管状腺癌3例，胆囊黏液腺癌1例。

　　结合临床和病理结果，对患者行Nevin分期：无Ⅰ期患者，Ⅱ期3例，Ⅲ期6例，Ⅳ期20例，Ⅴ期14例。

　　2 讨论

　　胆囊癌在我国占消化道肿瘤第5～6位，占胆道系统肿瘤的首位。世界范围内，胆囊癌的好发地区为以色列、墨西哥、智利和日本。胆囊癌好发年龄为70~75岁，男女比例为1∶3[1-2]。据上海市胆道癌研究协作组报道[3]，上海市胆囊癌发病率为1.15/10万，60~74岁者占78%，男∶女为1∶2.6。本组43例胆囊癌患者中，男∶女为1∶2.3，中位年龄69岁。

　　慢性胆囊炎、胆囊结石是胆囊癌最大的诱发因素，胆囊结石患者的胆囊癌发生率约比无结石者高7倍，本组资料中，69.8%的胆囊癌患者合并有胆囊结石。大多数胆囊癌患者无特异症状，均在进展期才得以诊断，已无法切除。本组资料39.5%的患者入院时未提示恶性肿瘤。术后分期多为Nevin Ⅳ，Ⅴ期病例，也说明胆囊癌早期诊断困难。超声、CT和MRI对胆囊癌的诊断有一定帮助。超声检查对进展期胆囊癌诊断的准确性达70%～82%，但对早期胆囊癌仅为23%。B超发现可疑肿块应行进一步检查，包括CT、MRI、胸片以及腹腔镜探查。本组资料81.4%的患者术前CT或MRI提示胆囊恶性肿瘤可能。MRI能较好地显示胆囊癌的各种扩散方式，尤其是对肿瘤侵犯肝十二指肠韧带及腹主动脉旁区域的显示优于CT及超声。

　　临床采用的胆囊癌肿瘤标志物主要有CEA及CA19-9，其阳性率分别达到54.0%和81.3%，早期胆囊癌也呈阳性。我院资料，胆囊癌患者CA19-9阳性率为69.8%，CEA为30.2%。血CAl9-9、CEA水平升高程度与病期相关，随着癌肿浸润胆囊壁深度的增加，其阳性率也增高，对早期诊断胆囊癌有一定的价值，同时有一定的假阳性和假阴性。

　　胆囊癌治疗主要以手术为主，胆囊癌患者只有接受根治性手术切除才可能获得长期生存，胆囊癌手术方式应根据癌肿发现的早晚即病变严重程度而定，具体来说取决于胆囊癌的分期。

　　单纯性胆囊切除适用于早期限于黏膜或肌层的Ⅰ，Ⅱ期胆囊癌。早期胆囊癌大多在术前、术中均未得出诊断，多是由于“良性疾病”行胆囊切除。若术后病理切片发现癌肿侵犯仅限于黏膜或肌层者，单纯胆囊切除已达到目的，5年生存率可达到82.6%～100%。但位于胆囊颈的胆囊癌由于邻近胆囊三角，会较早发生淋巴转移。胆囊颈癌肿术后复发率也显著高于胆囊体底部癌肿。因此，位于胆囊颈、胆囊管的Ⅰ，Ⅱ期胆囊癌不能仅仅单纯切除胆囊，而应行胆囊癌根治术。

　　临床上，因良性疾病行胆囊切除术中或术后偶然发现的胆囊癌病例，称为意外胆囊癌(unsuspected/unexpected/incidental gallbladder carcinoma，UGC)。腹腔镜胆囊切除术(LC)带来的胆囊切除指征放宽和胆囊切除病例的增加，使报道的UGC增多。国内报道LC术中及术后UGC的发生率为0.2%[4]。国外报道LC后UGC的发生率为0.15%～2.85%[5]。本组资料有2例患者行LC后确定为胆囊癌。对于术中发现的意外胆囊癌早期病例(局限于胆囊黏膜的胆囊癌)，术中胆囊完整无泄漏，这时LC已经足够;如果胆囊被分破或为侵袭性肿瘤，应剖腹手术。

　　对于胆囊癌根治性手术的切除范围，越来越多的外科医生倾向于积极的扩大手术(aggressive approch)[6]。传统的改良式Glenn根治性胆囊切除术，包括完整的全胆囊切除，适当地切除胆囊床肝组织以及整块肝十二肠韧带胆囊旁淋巴结、肝动脉旁十二指肠后淋巴结，以往认为此术式适应于胆囊已被侵犯全层的Ⅱ~Ⅲ期胆囊癌，但发现术后仍有淋巴结转移。Dixon等[6]认为对于T2期以上的患者，应行肝脏的Ⅳb和Ⅴ段的切除、右半肝切除或扩大的右肝切除术。位于胆囊底部的胆囊癌可行肝脏的Ⅳb和Ⅴ段的切除，而位于胆囊颈部、Hartmman袋及侵犯胆囊三角的胆囊癌则要行扩大的肝切除以保证切缘阴性(R0切除)。Dixon等对比了2组6年间的99例胆囊癌患者，前6年行R0切除的患者为26%，后6年为38%，5年生存率分别为7%和35%。我院近2年行3例Nevin Ⅴ期的胆囊癌患者行扩大根治术，2例行胆囊癌根治术+肝外胆管切除术，1例行胆囊癌根治术+右肝叶切除术，术后辅助化疗或放疗，2例仍存活(已超过2年)，1例存活13个月。

　　胆囊癌的淋巴引流主要沿胆管下降，最后到达腹主动脉和下腔静脉间淋巴结。胆囊癌淋巴结转移大多沿肝十二指肠韧带至胰头周围淋巴结[7]。因此在术中应重视对肝十二指肠韧带、胰头周围甚至腹主动脉周围淋巴结转移情况的评估和清扫。对于侵犯邻近器官，如肝脏、胆总管、胰头、十二指肠的胆囊癌，如条件许可，可行肝胰十二指肠切除术(hepatopancreatoduodenectomy，HPD)，即肝段或肝叶切除联合胰十二指肠切除术[8]。对于局部进展期胆囊癌行HPD术，可以提高胆囊癌手术清扫的程度，达到R0切除，改善预后，其疗效国内外均有不错的报道[9-10]。

　　胆囊癌综合治疗是目前胆囊癌临床治疗中的一个热点，除了T1N0期，其他获得切除的胆囊癌患者应行以5-FU为基础的联合化疗方案或放疗。实验发现完整切除的病例接受化疗+放疗后生存率明显提高(64%/33%)[11]。但由于胆囊癌患者相对较少，仅有一个关于辅助治疗的Ⅲ期随机实验。术后使用MMC+5-FU化疗患者的生存率显著提高(26%/14%)[12]。对于无法切除的肿瘤患者，若无黄疸也无远处转移，使用化疗+放疗也是有益的，然而，总的生存率很差。近期研究显示，口服Capetabine对无法切除的胆囊癌有效，中位生存期为9.9个月[13]。临床实验证实，5-FU+Gemcitabine和支持治疗是有效的[14]。本组2例行胆囊癌根治术后辅以5-FU+Gemcitabine化疗的患者均存活，1例存活超过4年，1例超过2年。

　　胆囊癌对化疗相对不敏感，既往使用的化疗方案疗效不佳，与其他辅助治疗措施联合应用，在一定程度上可以改善胆囊癌的预后。目前基于细胞周期调控系统的化疗敏感性研究成为关注的热点，本院通过体外细胞实验和裸鼠荷瘤实验，发现生长抑素可以通过影响肿瘤细胞G1/S、S期内调控点功能，使癌细胞停滞于细胞DNA合成期，提高癌细胞对表阿霉素的化疗敏感性，从而制定了针对胆囊癌的生长抑素、表阿霉素所组成的增强肿瘤细胞化疗敏感性的方案，取得较好疗效[15]。本组资料共对10例行手术治疗的胆囊癌患者辅以生长抑素+表阿霉素化疗，6例存活已超过1年。

　　总之，由于胆囊癌的预后较差，我们更应重视胆囊癌的早期诊断和规范治疗，以改善预后，提高患者的生存期。

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