肝脏缺血预处理在肝癌围手术期中的作用

　　作者：江勇，吴宝强，秦锡虎，朱峰，邹岩，张东，张彤，陈昌泽 作者单位：(常州市第一人民医院 肝胆外科，江苏 常州 213003)

　　【摘要】 目的 观察缺血预处理(ischemic preconditioning，IP)在肝癌围手术期的作用。方法 IP组35例，对照组25例，IP组肝切除前采用10 min/10 min的缺血预处理，肝门阻断方法(Pringle手法)、肝切除方法与步骤与对照组类似，比较两组术前、术后肝酶的变化、术中出血与输血量、术后并发症、住院天数、住院费用的区别。结果 两组术中肝门阻断时间、出血量、输血量无明显区别(P>0.05)，术后两组肝酶均有明显升高，但IP组谷丙转氨酶在术后1 d、3 d、7 d的升高值明显低于对照组(P<0.05)，IP组术后肝功能不全的发生率、住院天数和住院费用明显较对照组低(P<0.05)。结论 肝癌手术时采用缺血预处理为一简单有效的保护肝功能的方法。

　　【关键词】 缺血预处理，肝肿瘤，外科手术，围手术期

　　Effect of ischemic preconditioning on hepatic cancer in perioperation JIANG Yong， WU Baoqiang， QIN Xihu， et al. Department of Hepatobiliary Surgery， the 1st People’s Hospital of Changzhou， Changzhou 213003

　　Abstract Objective To observe the protective effect of ischemic preconditioning (IP) in the perioperation of liver cancer. Methods IP group had 35 patients and the control group had 25. IP group patients received a 10 min ischemia followed by 10 min perfusion before hepatectomy. The serum concentration of ALT was measured before operation and 1 day， three days and seven days after operation respectively. The intraoperative blood loss， postoperative complications， mortality， hospitalized duration and the cost were also examined and compared between two groups. Results The ALT level in IP group was significantly lower than that in control group in one， three and seven days postoperatively (P<0.05). Postoperative complications， mortality， hospitalized duration and the total cost between IP group and control group also showed significant difference， and the IP group had a better prognosis than the control one. Conclusion The procedure of IP is a simple and effective method for protecting the liver function after hepatectomy in liver cancer.

　　Key words ischemic preconditioning; liver neoplasms; operation; perioperative period

　　肝脏手术时常用肝门阻断来控制出血，但肝脏缺血?鄄再灌注必然会引起肝功能损害，如何使手术时避免过多的出血，又能尽量保护肝功能是肝脏手术的难点。目前有大量的动物实验表明缺血预处理(ischemic preconditioning，IP：即指预先给肝脏一次短暂性的缺血再灌注后，可以使机体较长时间地产生对缺血再灌注的耐受性)对肝脏的缺血再灌注损伤有保护作用，但临床资料甚少。我们比较了我科2007年6月-2008年9月使用IP技术和常规间隙肝门阻断技术在肝癌围手术期的差异，观察IP技术对肝功能的保护作用，结果如下。

　　1 资料和方法

　　1.1 临床资料 2007年6月-2008年9月，共采用IP技术行肝癌手术35例，将使用常规间隙肝门阻断技术的病例作为对照组共25例，未行肝门阻断或仅行部分肝门阻断病例未在本统计中。病理类型中原发性肝细胞性肝癌占91.7%，胆管细胞癌为5.5%，其他少见类型2例(肝脏血管肉瘤和混合型肝癌各1例)。

　　1.2 手术方法 均为右侧肋缘下斜切口，术中探查证实无远处转移、无左右叶广泛卫星灶，判断肿瘤能切除，Pringle手法阻断肝门，即用一10号导尿管绕肝十二指肠韧带，切肝时用小弯血管钳夹收紧尿管即可阻断入肝血流。对照组按Pringle法阻断，一次不超过20 min，一次阻断不能完成肝切除及断面处理时，解除阻断5～10 min后再次阻断，IP组先阻断第一肝门10 min，再开放10 min，然后一次性阻断第一肝门完成肝切除。手术方式按照“左规右不规”的原则，有门静脉癌栓者常规行术中冲洗取栓。

　　1.3 监测指标 两组患者术后处理基本相同，予常规的“护肝、抗感染、外科营养”等，分别于术后第1天、第3天、第7天监测血清肝酶ALT、AST和AKP，并统计术后肝功能不全(肝性脑病、中等量以上的胸水需穿刺放液、消化道出血、严重的腹水)的发生率、围手术期死亡率和两组患者住院天数和住院总费用。

　　1.4 统计学方法 计量资料采用x±s表示，采用t检验，计数资料用χ2检验，P<0.05表示有统计学意义。

　　2 结果

　　两组患者术前的相关资料如年龄、肿块大小、伴有肝硬化程度无明显差异(见表1)，手术过程中肝门阻断时间、手术时间、术中出血量等反映手术难度的相关指标同样无明显差异(见表2)。

　　实验组和对照组术后AST、ALT、AKP均有大幅度的升高，其严重程度为术后第1天达到高峰，术后一周趋向正常，但在术后观察的每一时段IP组的ALT升高程度明显低于对照组(P<0.05)，而AST、AKP、总胆红素的变化亦显示出相同的趋势，但变化未有ALT明显，只在术后第一天IP组的AST增高程度显著低于对照组(P<0.05)，总胆红素在术后3 d IP组的增高程度显著低于对照组，见表3。

　　肝脏手术后最多见的并发症为肝功能不全，包括肝性脑病、中等量以上的胸水需穿刺放液、消化道出血、严重的腹水等，IP组和对照组均有较高的发生率，但IP组16.0%的发生率明显低于对照组的40.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。IP组住院天数[(18.7±5.5)d]较对照组明显缩短[(25.6±12.3)d]，差异有统计学意义，两组的住院费用差异亦有统计学意义，见表4。

　　3 讨论

　　1986年Murry等[1]在行狗的心脏实验时发现，反复短暂的缺血和再灌注后能增加其对缺血的耐受性，减轻随后持续长时间缺血所带来的损伤，这一现象被定义为IP，IP的保护作用已被证实具有器官普遍性。关于缺血预处理保护作用机制目前尚未明确，有腺苷学说、线粒体ATP酶抑制学说、热休克蛋白HSP、NF-kB、凋亡学说、一氧化氮学说等[2-5]。我们前期在肝移植的动物实验研究中发现缺血预处理是通过下调趋化因子的表达，减少中性粒细胞的浸润从而对供肝起保护作用[6]。

　　IP对肝脏缺血再灌注损伤的保护作用在动物实验中已得到了充分的证实，但目前在肝脏外科的临床应用报道尚不多，Chouker等[7]的研究发现在肝脏手术前进行10 min缺血/10 min再灌注的预处理能够减少肝缺血时腺苷降解为腺嘌呤，减少超氧阴离子产生，从而减少了氧化应激带来的细胞毒性作用。同样国内梁力建等[8]认为对于肝硬化患者行5 min 缺血和5 min 再灌注的IP处理可以明显减少肝窦内皮细胞的凋亡从而减轻肝细胞的损伤。

　　我们将IP技术应用于临床，观察围手术期对人类肝脏手术的保护作用，两组患者的术前情况包括肿瘤大小、肿瘤位置、肝功能分级无明显区别，术中出血量、输血量、手术时间差异同样无统计学意义，证实了IP技术的采用不能减少术中出血量，也不能减少手术时间，IP的采用并不能给手术操作本身带来明显的优越性，这与Rudiger等[9]的观察不同，他认为采用IP技术能减少术中出血量，这可能跟手术中IP的次数有关。我们在术中IP的次数为1次。术后肝功能检查证实，反映肝功能损害最为敏感的肝酶ALT的升高在每个观察的时间段在IP组明显低于对照组(P<0.05)，这说明采用IP的优势体现在有利于对术后肝功能的恢复。我们认为正是对肝功能的有效保护作用，使得实验组术后的恢复明显较对照组顺利，这体现在术后肝功能不全的发生率、住院天数、手术费用上的差别(见表4)。术后患者围手术期死亡的主要原因为肝功能衰竭和大出血，IP组和对照组各有一例，因例数太少，尚不能得出有意义的结论。

　　因此，我们认为肝脏手术采用IP技术的优势体现在对术后肝功能的保护作用，是一种简单有效的方法，值得临床进一步推广应用。

　　【参考文献】

　　[1] Murry CE， Jennings RB， Reimer KA. Preconditioning with ischemia：a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium[J]. Circulation，1986，74(5)：1124-1136.

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　　[4] Franco Gou R， Peralta C， Massip Salcedo M， et a1. Protection of reduced size liver for transplantation[J]. Am J Transplant，2004，4(9)：1408-l420.

　　[5] Franco Gou R， Rosello Catafau J， Casilla Ramirez A， et a1. How ischaemic preconditioning protects small liver grafts[J]. J Pathol，2006，208(1)：62-73.

　　[6] 江勇，仇毓东，顾哓萍，等. 缺血预处理对大鼠肝移植受体的保护性作用[J]. 肝胆胰外科杂志，2004，16(3)：169-170.

　　[7] Chouker A， Martignoni A， Schauer RJ， et a1. Ischemic preconditioning attenuates portal venous plasma concentrations of purines following warm liver ischemia in man[J]. Eur Surg Res，2005，37(3)：144-152.

　　[8] 梁力建，李绍强，黄洁夫. 缺血预处理对肝硬化肝癌患者入肝血流阻断肝切除的保护作用及其机理探讨[J]. 中华外科杂志，2002，40(4)：265-267.

　　[9] Rudiger HA， Kang KJ， Sindram D， et al. Comparison of ischemic preconditioning and intermittent and continuous inflow occlusion in the murine liver[J]. Ann Surg，2002，235(3)：400-407.