无瘤原则下扩大半肝及门静脉切除术：肝门部胆管癌欧洲外科新动向

　　作者：施宝民1，2　卢晓飞1　孙小刚1　梁锋1　Martthias Glanemann2　 作者单位：1山东大学附属省立医院　肝胆外科　(山东　济南　250021)

　　【关键词】 无瘤原则 扩大半肝 门静脉切除术 肝门部胆管癌 欧洲外科新动向

　　肝门部胆管癌自Altemeier 和 Klatskin 首次报道以来，已40余年。从知之甚少、逐渐熟悉，再到扩大切除、介入、放疗等多种方法并存，研究不断完善。然而，现实仍然是严峻的，尚有待于治疗理念上的突破[1]。近期，欧洲外科学会主席Peter Neuhaus教授率先将肿瘤学“无瘤”原则应用于肝胆外科，提出的扩大右半肝或左半肝联合门静脉切除术治疗胆管癌， 5年存活率已达到72%，为肝门部胆管癌的治疗带来了曙光[2-3]。

　　1　Berlin 新概念

　　1999年4月， Neuhaus教授在伦敦举行的欧洲外科年会上报告了“扩大肝切除治疗肝门部胆管癌”(extended resections for hilar cholangiocarcinoma)，首次提出切除胆管癌也要遵循肿瘤学原则，即不接触技术(no-touch-technique)和整块切除(en-bloc-resection)，向与会者展示了令人惊奇的远期疗效，95例患者分析结果证实，经过扩大半肝切除和门静脉切除的病例5年存活率达到65%，而未切除组仅为28%。肝脏切除、R0手术、淋巴结清除等均与提高存活率有关;而合并肝切除施行标准治愈性切除术(formally curative resections)的病例经过多因素分析，门静脉切除成为唯一与预后有关的因素，这也是Neuhaus小组始料未及的[2]。引起包括H Bismuth 教授在内的许多学者的极大兴趣。扩大的右半肝切除和门静脉切除被称为“柏林概念(Berlin concept)”。如今，又一个10年即将到来，关于肝门部胆管癌的外科治疗， Neuhaus教授再次提出：不接触技术、整块切除和广泛的切缘肿瘤阴性(wide tumor-free margin)的三大肝胆外科肿瘤学原则[3]。

　　2　肝叶切除

　　合并肝叶切除有助于达到根治、提高预后，国内已经基本达成共识[1，4-5]。现仅就具体问题，作一介绍和对比。

　　2.1　单纯中肝切除

　　早有学者指出，为了更清晰暴露肝门、提高切除率，可以采用中肝切除的方法。主要指切除Ⅳ、Ⅴ和Ⅷ段, 或者只是下段部分，连同部分左右胆管、汇合部、胆总管及肿瘤一并切除，在提高切除率方面确有成效。但前提是，要尽可能保留左右肝动脉、门静脉左右支和以备吻合的胆管。而大多数情况，由于肝门部胆管癌很容易浸润到门静脉分叉部，肝右动脉亦常被包绕其中，从而在一定程度上限制了切除范围，并不能达到标准的R0切除，虽然提高了切除率，但并不是根治性切除。而且切除之后有2个肝断面，肝肠吻合也非常复杂，增加了胆瘘等并发症的发生率。所以很多学者现基本不主张中肝切除，Sano等[6]报道126例肝门部胆管癌行肝切除者仅1例做了中肝切除。

　　2.2　扩大右半肝切除

　　Neuhaus等[7]认为，针对BismuthⅢa和Bismuth Ⅳ型，只有施行右半肝和门静脉切除，才能达到理想的广泛切缘阴性和肿瘤不接触原则的目标。这样做具有几个优点[2-3，7-8]：一是不需要靠近肿瘤去解剖右侧肝门，做到了不接触原则。肝右动脉一般紧贴胆管汇合部进入右肝，很容易被侵犯甚至被瘤体所包绕(图1)。欲保留右半肝，就要保留右肝动脉。而解剖右肝动脉时极易残留肿瘤细胞，因此，切除右半肝就能避免解剖时接触肿瘤、分离保留肝右动脉时残留肿瘤，一般在其肝固有动脉起始处就结扎切断。而肝左动脉常走行在肝十二指肠韧带左侧，较早地分出，不易受到肿瘤侵犯，容易分离和保护，这就为保留左半肝提供了解剖学基础(图2a)。所以右半肝比左半肝切除更具有价值和可行性。

　　第二，自肝Ⅳ段左侧切开分离肝Ⅱ、Ⅲ段，切开肝实质最少，也就是具有最小范围的肝断面。而且此处的解剖学变异最少，几乎接触不到左侧肝管的2个胆管断面，而右侧肝面则相反，变异多，胆管汇合数量多，需要整形后才能吻合，较易发生胆瘘或吻合口狭窄等并发症。而且有肝Ⅳ段作为过渡，很容易达到切除距肿瘤边缘>2 cm的根治标准。

　　第三，左侧肝管相对较长，自汇合部到左肝内分叉部，一般有5 cm左右，肝管空肠吻合术相对容易;而右肝管常常只有1 cm。肿瘤很容易侵犯到Ⅱ级胆管。

　　2.3　尾状叶切除

　　尽管没有确凿的循证医学结果，对于肝门部胆管癌基本上都主张尾状叶切除[9]。由于这里更贴近瘤体，绝大多数Ⅰ段胆管直接汇入胆管汇合部或者在1 cm范围内汇入，例外的情况也不足3%，因此是最易复发部位。而门静脉分叉部正位于尾状叶上，切除易被浸润的门静脉分叉部也需要切除尾状叶，否则也会造成肿瘤细胞残留。再者，切除了尾状叶还消除了因保留而带来的胆瘘可能[7]。Hidalgo等[10]报道一组英国最多的病例(Leeds经验)，1993～2003年共有106例，其中56例行外科手术，而尾状叶切除率为77%。荷兰的Van Gulik等[11]报道99例采用Ⅰ段和Ⅳ段切除，切除率高达95%。

　　2.4　合并Ⅳ段切除

　　Neuhuas主张一般情况下一并切除。原因有二：一是切除足够多的肝脏保持距瘤体边缘安全边界。因为有时为了保留Ⅳ段，并不能保证距瘤体所有周边都能>2 cm。二是这样切掉后，只有一个胆管断面供吻合，否则往往出现多个胆管断面，既提高了吻合的难度，又增加了胆瘘的发生。但切除了Ⅳ段也减少了残肝量，实际上，大部分病例均施行了Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ段的切除，仅保留了Ⅱ、Ⅲ段，容易导致术后肝功能不全，所以是一种扩大的右半肝切除。这就需要术前对左肝进行充分准备和预测。术前准备包括右侧门静脉支栓塞术、右侧肝动脉栓塞术、左侧胆管经皮肝穿刺引流或内支架引流术等。对侧血管选择性栓塞和保留侧胆管引流术可以较好地获得肝脏再生，增加了手术的安全性。如左肝体积太小，满足R0的情况下，也可以尽量保留部分Ⅳ段，以防术后肝功能不全。

　　这种情况下，几乎不存在肝动脉切除重建的问题，因为切除了右肝动脉，保留了左肝动脉，除非瘤体向远端侵犯，达到或超过肝动脉分叉处。Neuhaus研究小组统计，在过去7年中，这种手术死亡率为7%，而且，门静脉切除重建并没有带来更高的手术死亡率和并发症发生率[3]。

　　2.5　左肝切除

　　对于Bismuth Ⅲb型，如果肿瘤超过脐裂或Ⅱ、Ⅲ段萎缩，左肝无法保留，就没有条件做扩大右半肝和门静脉切除，因此，约有25%～30%的病例施行左半肝切除(图3)[3，12]。

　　从肿瘤学角度看，基于右侧第一肝门的解剖学特征，保留右半肝容易造成肿瘤播散，而且肝管空肠吻合困难。行扩大左半肝切除必须切除右前叶，即Ⅴ和Ⅷ段，而右前和右后肝叶间没有明确的分界线，所以保留右半肝比较困难。

　　Nishio等[13]报道11年间70例左三叶切除的病例，其中13例为肝门部胆管癌，尽管只有9%的病死率，但并发症发生率高达23%，预后也较差，2年存活率只有30%，无一例生存期超过3年。Shimada等[14]报道合并左三叶切除治疗肝门部胆管癌12例，术前6例做了胆管引流，9例做了门静脉选择性栓塞术，尽管病死率为0，但切缘残留率高达25%。因此，肝门部胆管癌不仅要求行根治性切除，更重要的是贯彻肿瘤学的“无瘤”原则：不接触、广泛切缘阴性和整块切除，术中避免活组织检查。这样才能提高远期存活率。而左半肝切除很难满足此条件，所以主张对于Bismuth Ⅳ型，扩大右半肝切除作为首选，附加门静脉主干切除。

　　3　门静脉切除

　　根据肿瘤侵犯程度的不同，门静脉切除的方式主要有：部分静脉壁切除、楔形切除、主干切除、门静脉主干及左(右)支部分切除和自身血管移植或人造血管替代等。

　　Neuhaus等回顾性分析1988～2001年共133例患者结果证实，外科根治是影响预后的最重要因素，而且淋巴结转移、神经筋膜浸润和病理组织学分级都与长期生存密切相关。但是，如果是施行了标准根治术，再次进行多因素分析，与预后有关的唯一因素就是门静脉切除，而与其他3项均无明显相关。可见，R0切除之后，影响预后最重要的因素就是门静脉切除[3]。形成鲜明对比的是，Jonas和Neuhaus等同时进行了胰腺癌合并门静脉切除的多因素分析，结果却与肝门部胆管癌相反，门静脉切除对延长生存期无明显作用[3]。

　　主要原因是贯彻了“无瘤术”原则、提高了切除率、降低了残留率。当游离出左肝管和左肝动脉后，瘤体在肝门处保持原位，只有门静脉相连(图2)，很好地保持了不接触原则。这时游离出瘤体下方的正常门静脉主干，并在肝圆韧带裂(脐裂)深面分出瘤体上方的门静脉左支，切断后行端端吻合。门静脉分叉部连同瘤体和右侧肝蒂与右肝整块切除。因为门静脉分叉部紧贴胆总管汇合部后方，包括门静脉右支和右肝动脉，很容易受到瘤体浸润、包绕或被转移的淋巴结或神经筋膜侵犯。所以右肝蒂及门静脉分叉处均无需解剖，直接做整块切除，防止分离解剖过程中造成瘤细胞播散。另外，行门静脉主干与门静脉左支的吻合，同时又避免了因保留分叉部吻合后容易造成扭转或扭曲的后果。

　　实际上，处理最早的一组病例时，Neuhaus教授并没有把门静脉切除当作必须，只是怀疑门静脉分叉部受到浸润才做了切除[2-3]。但病理结果证实，只有20%的病例是阳性，其他大部分都是慢性纤维化炎症所致，而远期随访资料却证实了门静脉分叉部切除的重要性。　　最终施行右三叶合并门静脉切除达到R0的病例，其5年存活率最好的已达到72%。而没有合并门静脉切除同样达到R0的病例，其5年存活率只有52%。单纯行右半肝或左半肝切除的病例5年存活率分别为23%和18%，且2组差异无统计学意义，说明单纯半肝切除，不论是左肝或右肝都是不够的。另外，右三叶合并门静脉切除未达到R0而是R1者，其5年存活率尽管低于R0，但仍然可以达到45%[3]。

　　日本学者报道了较大一组门静脉切除病例，结局却相对较差[15]。主要原因可能是：不是门静脉主干连同分叉部切除，而大多数是楔形切除，切除范围不够，易造成肿瘤残留;切除过程中，开始都是想保留门静脉，所以试图解剖分离，并没有遵循最重要的不接触原则，而造成肿瘤播散。

　　英国的61例外科手术病例中[10]，包括44例合并肝切除和12例肝移植术，其中17例门静脉或肝动脉受侵并切除重建后，5年存活率只有18%，可能与没有采用无瘤技术和扩大切除有关。但切除后与没有血管侵犯的27例病例存活率差异无统计学意义，表明门静脉切除还是有意义的。美国Hemming等[16]也报道了类似的研究结果。Miyazaki等[17]总结了1990～2006年文献报道合并门静脉切除或肝动脉切除的研究结果，结合自己的41例患者证实，肝门部胆管癌合并肝动脉切除，对预后并无影响，且病死率及并发症率均显著升高;而合并门静脉切除重建是安全有效的，能够延长生存期。

　　4　肝外胆管切除

　　已经有很多临床研究证明单纯切除肝门部胆管治疗胆管癌预后较差，Jarnagin等[18]报道80例行肝外胆管切除(18例)或者合并肝切除(62例)的患者，标准治愈性切除高达(78%)，而预后有关的唯一因素就是肝切除，5年随访，只有9例患者存活，全都是行肝切除者，而未行肝切除者生存期没有超过5年的;Miyazaki等[19]报道11例单纯肝外胆管切除、65例合并肝切除病例，正规治愈性切除率分别为45%和75%，而肝切除组5年存活率为27%，单纯胆管切除组为0。

　　Nimura等[20]报道最多的一组病例为142例中有108例施行了标准治愈性切除，占76%，其中仅有8例未合并肝切除者，生存期没有超过65个月的，合并肝切除者10年存活率达到20%。不支持单纯胆管切除的另一因素是高的复发率，肿瘤局部复发率高达76%[21]。复发部位主要存在于切缘，尤其是近肝的切缘。

　　1988～2000年, Neuhaus等施行合并肝切除达到R0者66例，而未合并肝切除达到R0者只有6例，结果5年存活率分别为35%和0[3]。需要特别注意的是，单纯肝外胆管切除即不合并肝切除者50%以上是Bismuth-CorletteⅠ型和Ⅱ型，其他所有病例均为Ⅲ或Ⅳ型，这种情况下只能合并肝切除才能切除肿瘤。

　　5　淋巴结清除

　　目前基本认为，联合区域淋巴结清除是达到根治的主要措施之一，但淋巴结清除范围仍没有统一标准[22]。胆总管旁淋巴结是淋巴转移途径中最关键的一站，从该淋巴结转移至门静脉旁、肝总动脉旁和胰头周围淋巴结，再转移至腹主动脉旁淋巴结是主要的淋巴转移途径[22]。但Bismuth 等[23]很早就有报道，不同于胃肠道肿瘤，淋巴结清除在肝门部胆管癌中与其预后关系不大。

　　Leeds的56例手术治疗的病例，常规清除肝十二指肠韧带、十二指肠后和腹腔动脉干周围淋巴结，17例患者清除到腹主动脉旁和肠系膜下动脉周围。淋巴结阳性者5年存活率为22%，阴性者为38%，尽管生存期的中位数分别为15.4个月和36.1个月，是有一定差距的，不过没有统计学意义，而扩大清除的病例并发症发生率高达59%[10]。

　　Jonas等[3]主张，肝门处和肝十二指肠韧带处的淋巴结应该在整块切除中清除，至于胰十二指肠、腹腔干和主动脉周围的淋巴结清除，主要用于确定分期。Kitagawa等[24]研究110例患者，淋巴结阴性者5年存活率为31%，而局部淋巴结阳性或腹主动脉旁淋巴结阳性者5年存活率分别为15%和12%。

　　6　肝移植

　　肝移植也是肝门部胆管癌的治疗方法之一，尽管其远期疗效尚不能完全确定。Neuhaus教授在1999年的报告中，95例中有14例施行了肝移植加胰十二指肠切除，所谓超根治术，提高了Ⅳ型肝门部胆管癌手术R0切除率(93%)，但5年存活率只有38%，低于扩大右肝切除加门静脉切除者。可能原因有：存在潜在的肝外转移灶，术前或术中的肿瘤细胞种植，通过淋巴或神经鞘膜的胰腺周围转移，应用免疫抑制剂易致肿瘤复发。

　　最新欧洲肝移植登记处显示，201例肝门部胆管癌行肝移植者1、3、5和10年存活率分别达到67%、41%、31%和22%[25]。

　　更有甚者最近报道28例患者，行肝移植加新辅助放化疗后，5年存活率竟高达82%，已经达到了因良性病变行肝移植的效果[26]。但主要是经过选择的病例，大多数是年轻的Ⅰ期和Ⅱ期的病例，有3例在围手术期死亡，说明新辅助放化疗对手术的安全性是有影响的[27]。

　　Hidalgo等[10]报道在1991～2001年做了肝移植12例，肝切除组5年存活率为28%，移植组为20%，移植并没有多大优势，2001年以后未报道。由于肝移植治疗肝门部胆管癌的确切疗效尚不能完全肯定，所以目前不能算是最佳适应证，但随着放疗、化疗等方法的综合应用，建立统一的病例选择标准、采用肝移植和有效的辅助治疗方案，有助于提高其远期疗效[27]。

　　7　结语

　　肝门部胆管癌的诊治虽然还是一个难题，但随着认识的不断加深，终究会找到相对容易的有效方法。Neuhaus教授和Mayo小组的研究结果是令人鼓舞的，尽管还需要更多的研究去证实。

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