原发性硬化性胆管炎的临床进展

　　作者：傅仁勇 董 昕 刘 祝

　　【关键词】 胆管炎

　　原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)是一种病因不明的，以肝内和∕或肝外胆管炎症、纤维化为特征的慢性胆汁淤积性肝病，最终发展为肝硬化。本病可能和遗传、免疫、感染、肠毒素吸收、胆管缺血等致病因子有关。现就近年有关原发性硬化性胆管炎的病因、诊断和治疗等方面的研究进展作一介绍。

　　1. 病因

　　1. 1感染因素　PSC的病因至今未明,感染因素是较早的观点之一。见于PSC常伴发炎

　　性肠病(infiammatory bowel disease,IBD),一般报道在70%左右,其中以溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)最多见,克隆氏病较少,认为细菌及其毒素从炎变的肠壁经门静脉至胆管周围而发病。此后的研究结果,细菌假说遭到了有力的驳斥:从未观察到PSC有典型的细菌性门静脉炎临床表现;肝门管区少见中性白细胞浸润;未发现细菌性肝脓肿;UC发生PSC者仅占5%[1];不少PSC伴UC者是在确诊PSC数年后发生UC;PSC病变发展不因UC行结、直肠切除治愈而停止。在免疫受损者中,巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)可引起硬化性胆管炎,经Mehal等[2]应用敏感的聚合酶链反应技术(PCR)检测肝组织,已否定CMV是PSC的病因。

　　1.2肠毒素吸收因素 如上所述,PSC和IBD有密切的相关性,炎症性肠病作为潜在的致病因素早就引起广大研究者的注意。推测发炎肠道的粘膜屏障通透性增高,细菌内毒素、毒性胆酸吸收增多,激活肝内Kupffer细胞使肿瘤坏死因子(TNF)产生增多,过多产生的TNF可导致类似PSC病理变化的胆管破坏和增生[3，4]。在动物实验研究中,许多药物如抗生素、细菌细胞壁成分抗体及肿瘤坏死因子抑制剂可以阻断实验动物的PSC病理变化。对于IBD的发病率、发病时间、疾病的严重程度和PSC在时间上不一致的问题如:25%的PSC患者结肠正常,PSC可发生于结肠病之前,切除结肠后对PSC病程并无影响等,新近有学者提出参与免疫反应的部分淋巴细胞有记忆功能,早期激活后静止下来,以后再遇刺激时启动疾病的发生。上述观点虽可解释两者关系的部分矛盾现象,尚无直接的证据证明IBD是PSC的直接病因,最合理的解释是两种不同器官对共同病因的病理生理反应的差异。

　　1.3遗传因素 家族成员集中发病现象和PSC与人类白细胞抗原(HLA)密切相关的事实提示遗传因素在PSC发病中的重要作用。和PSC有关的HLA等位基因有多种,它们在PSC的发生、发展中可能各自起着不同的作用。HLA-B8见于60%～80%的PSC患者,HLA-DRB1*0301和DRw52a可能决定了PSC的遗传易感性[5～7],而DR4的存在是病情迅速恶化的标志。有报道PSC与TNF-α受体基因的多态性有关,TNF-α基因第308位上的碱基G取代A和PSC的易感性有明显的相关性[8]。基质金属蛋白酶(MMP–3)的多态性可能同时影响本病的易感性和疾病的发展[9]。另有文献显示MICA-002碱基能明显地降低发生PSC的危险性而MICA–008能增加发生PSC的危险性[10]。以上众多的事实提示PSC的发生和发展有其内在的遗传基础。

　　1. 4免疫因素 目前更看重免疫机制，在细胞免疫方面,发现肝门管区及胆管周围浸润

　　的炎性细胞均以T淋巴细胞为主,门管区多数是具有免疫辅助诱导功能的T淋巴细胞亚型CD4,胆管周围主要聚集有抑制免疫和细胞毒性的另一亚型CD8细胞[11，12]。正常人的胆管上皮皆由HLA–Ⅰ级抗原表达,研究发现PSC患者的胆管上皮由HLA–Ⅱ级抗原—DR表达,但在部分原发性胆汁性肝硬变(primary biliary cirrhosis，PBC)及各种原因所致的肝外胆管梗阻者,胆管上皮中也有相同异常发现,胆管上皮的HLA—DR颗粒与PSC发病关系尚不清楚[13]。体液免疫方面的证据多为非特异性:PSC患者血中各种免疫球蛋白水平不同程度升高;抗细胞核因子及抗平滑肌抗体阳性;血液和胆汁中免疫复合物水平增高及廓清受损;血中多发现抗中性白细胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)[14，15]。有研究发现,一种仅表位于肝外胆管上皮和结肠上皮的肽类物质,在16例PSC中约2/3的血清检测为阳性,而其他肝病及继发性肝外胆管狭窄者检测均为阴性,其病理生理作用还不清楚[16]。

　　1. 5胆管缺血因素 胆管缺血可造成缺血性坏死,导致胆管纤维化和硬化,出现淤胆和

　　PSC的影象学和组织学变化,常出现于介入化疗、肝移植和胆囊切除术后。严格意义上讲胆管缺血所致的硬化性胆管炎不属PSC范畴。虽然各种致病因子都有可能在PSC发病机制中发挥作用,但在不同的阶段可能有一种或多种因素共同起作用。

　　2. 诊断

　　PSC总体患病率不详，以男性为多(男女之比约2:1)，中位发病年龄小于40岁。典型症状有黄疸和瘙痒，以及非特异性症状如疲乏、纳差、恶心、体重下降等。很多病人在诊断时没有症状，但以后都会出现，晚期有肝硬化、肝功能衰竭、门脉高压等表现[17 ]。大多数病人伴有炎症性肠病(IBD)。其中以溃疡性结肠炎为多见。

　　2.1血液检查 大多数病人肝功能检验显示有瘀胆、AKP升高及转氨酶轻度增高。随着疾病的进展，血清胆红素逐渐增高，血清白蛋白下降，血清铜蓝蛋白增高，许多病人出现高球蛋白血症，其中以IgM升高为多，自身抗体滴度也增高。曾认为核周抗中性粒细胞胞质抗体(p一ANCA) 对诊断PSC有一定价值，但目前发现其他肝病，如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等病人其阳性率更高。

　　2.2组织学改变 大多数病人肝脏组织学改变系非特异性，故肝活检对PSC的诊断价值并不大，但可提示PSC及其组织学分期。本病的组织学改变包括:胆管周围纤维化，汇管区炎症，不同程度的汇管周围性肝炎和肝实质改变。随着疾病进展，汇管区纤维化增加。小叶间胆管减少，小叶间隔形成以及最终出现胆汁性肝硬化表现。根据异常的程度，组织学上可分为Ⅰ~Ⅳ期。第Ⅳ期为胆汁瘀积性肝硬化。

　　1.3放射学检查 ERCP是目前诊断PSC的最佳方法。经皮肝穿刺胆道造影(PTC)一般用于内镜检查失败者。核磁共振胆道造影(MRCP)是一项有潜力的检查，但还需提高其成像质量。PSC特征性的放射学表现为胆管不规则的、多发的局部狭窄和扩张，胆道弥漫性狭窄伴正常扩张段形成典型的“串珠状”改变[18，19 ]。最近欧洲5个医学中心对394例病人进行研究，其中73%累及肝内和肝外胆管，仅有肝内胆管改变者小于1%，仅有肝外胆管改变者为20%[19]。

　　有一种称之为“小胆管”的PSC，其诊断非常困难，因为受累的胆管太小，以至ERCP不能显示其异常处。这种病人伴有IBD，肝功能检验显示瘀胆表现;肝活检与通常的PSC相似。儿童的PSC诊断比较困难，因为许多表现更象自身免疫性肝炎，在与后者鉴别时，应多做ERCP检查，特别是伴有IBD者[17]。

　　3治疗

　　3.1药物治疗 利胆药物：熊去氧胆酸(UDCA)是一种亲水性的胆汁酸，是目前PSC治疗药物中应用最多的一种。它比较安全，没有明显的副作用，病人能较好耐受。UDCA能使血清中胆酸浓度增加20%一30%，胆汁流量增加以及胆汁及尿中排泄的胆酸增加，能保护细胞，稳定细胞膜，减少胆管异常HLA的表达，改善T细胞反应，减少免疫球蛋白以及细胞因子的产生,取代更多的有毒的疏水性的内源性胆汁酸。UDCA常规剂量为13一15mg·kg-1d-1体重/天。一项双盲对照试验显示，同安慰剂相比，常规剂量的UDCA使血清AKP、转氨酶水平有显著降低，但是对于疾病的发展进程、存活时间却没有差异[18]。最近有人用大剂量的UDCA(以25一30mg·kg-1·d-1体重/天)治疗，显示大剂量UDCA以能延长病人的存活时间(p=0.04)[20]。此外，UDCA还能降低伴有溃疡性结肠炎病人发生结肠肿瘤的机率[21]〕。

　　免疫抑制剂及抗炎药：较常用的免抑制剂有硫唑嘌呤、环孢素、氨甲蝶呤等，抗炎药主要为糖皮质激素。单用免疫抑制剂或者糖皮质激素对阻止PSC的病情进展没有作用[22]。早先曾对10例PSC病人用小剂量的氨甲蝶呤15mg/周治疗1一5个月，全部病人的症状、肝功能均有改善，其中9例进行肝活检的病人中有6例肝组织学有改善，6例中的2例胆道造影也显示正常，其余4例没有进展[23]，但后来的另一项双盲试验显示，用小剂量氨甲蝶呤仅使AKP降低，而肝组织学，胆道造影均无改善[24]。另外值得一提的是有一种新的强力免疫抑制剂FK506，属大环内酯类抗生素，有10例病人用1年后，胆红素、AKP、转氨酸下降70%一86%，对肾功能无影响[25]。但是目前还没有更多的相关资料。

　　3.2 经内窥镜治疗 治疗包括经十二指肠镜切开Oddi’s括约肌,探条或气囊管扩张胆管

　　狭窄,胆管取石、冲洗或引流,狭窄处放置内支架等措施。实践证明,这是缓解主要胆管狭窄所致黄疸和感染的有效方法,但对高位胆管狭窄无多大作用。仅作扩张、冲洗或引流,引起再狭窄机会多,疗效较差,近年来多采用扩探加内支架治疗。长期置内支架易沉淀胆泥,致管腔逐渐变小、堵塞,从而再引发黄疸或/和胆管炎,这是内支架尚需研究的课题。一般放置内支架3个月左右取除或更换。Gaing等[26]治疗15例,平均随访20.7个月,支架3～4月取出或更换,全组患者的症状均迅速缓解,血生化指标亦不同程度下降,复发性胆管炎5例,均需多次住院治疗。另一报道治疗16例,内支架平均留置9天(7～23天),平均随访9个月,全组的症状和生化指标均减轻,无并发症,故主张短周期内支架治疗[27]。

　　3.3 常规性手术治疗 常用的有胆管切开取石、扩探及T形管或U形管引流术,狭窄切除

　　或未切除的胆—肠吻合术,缓解门脉高压的各种术式等。手术疗法仍是缓解主要胆管梗阻和感染及制止门脉高压所致消化道出血的有力举措。但弊端较多:①难于解除肝胆管广泛高位狭窄及其感染并发症;②术后感染等并发症较未手术者高,尤其在胆肠吻合和U形管引流术后,复发性胆管炎更常见;③手术还将影响肝移植手术操作及术后疗效,患者经受常规性手术愈复杂或次数愈多,肝移植手术愈困难及疗效愈差。Martin等[28]报告PSC178例,共经受233例次常规性手术,术后多数患者(75%)的症状缓解,但并发症率及病死率较高,103例死亡者中75例(73%)死于肝衰、出血或感染,其中门体分流术后死亡14例,13例死因均与手术并发症相关。作肝移植术16例,死亡8例,其中多数之前接受过广泛手术治疗。故目前多主张采用内窥镜治疗胆管梗阻和感染,尽可能避免手术,为肝移植术创造有利条件。

　　3.4 肝移植术 当今在发达国家已确定原位肝移植(OLT)是治疗晚期PSC较理想的方法。适应于失代偿期肝硬变、门脉高压和高位胆管广泛狭窄所致复发性胆管炎患者。手术成功率高,疗效满意,许多移植中心已将PSC列为最佳移植对象之一。据欧美大宗病例报道,PSC肝移植术后5年生存率可达76%,而一旦发生癌变则疗效锐减,5年生存率仅为26.7%[29]。近年来发现肝移植术后胆管狭窄复发病例,狭窄不仅可发生在胆肠吻合口,更多见于肝胆管内,以轻–中度狭窄多见,重度者少[30]。Sheng等[31]对比研究PSC与其他疾病OLT术后胆管造影改变,发现胆管壁不光滑者PSC32例中有15例(46. 8%),其他病32例中仅4例(12 .5%),重度即憩室样变者,PSC6例(18.7%),其他病1例(3.1%),狭窄发生率较其他病多。OLT术后胆管狭窄复发已引起广泛关注,其原因有待深入研究。

　　综上所述，PSC是一不明原因的慢性淤胆性疾病,目前是成人慢性肝病的主要病因之一,由于无“因”可治,尚无有效的药物可以改善患者的远期预后。内镜、介入治疗及姑息性手术仅能消除并发症,不能改善原有的基础病变,虽然肝移植用于晚期患者可获较好疗效,但操作技术和术后处理要求较高,费用昂贵,供体来源困难,广泛开展受诸多因素限制,故期待更进一步的病因研究,以促进治疗上有所突破。