结直肠癌肝转移外科治疗进展

　　作者：张成武，赵大建　 作者单位：(浙江省人民医院 肝胆外科，浙江 杭州 310014)

　　【摘要】 近年来，随着肝脏外科的发展，诊断治疗新技术和新药物的不断涌现，结直肠癌肝转移外科治疗的理念和方法日益更新。现就结直肠癌肝转移手术切除的适应证、手术时机、不可切除肝转移瘤的治疗及围手术期化疗等方面的进展作一综述。

　　【关键词】 结直肠肿瘤;肝转移癌;外科治疗;综述文献

　　结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，在西方国家癌症致死病因中居第二位[1]，其发病率在我国也有逐年增高的趋势。大约40%～50%的结直肠癌患者最终死于肿瘤转移，肝脏是最主要的转移部位，肝转移也是影响结直肠癌预后的重要因素。约15%～20%的患者在结直肠癌确诊时即发现存在肝转移癌，另有25%～50%的患者则在原发癌根治性切除术后发生肝转移，其中20%～35%的患者转移灶仅局限于肝脏[2-3]。结直肠癌肝转移(colorectal liver metastases，CLM)患者非手术治疗的预后较差，未经治疗的CLM患者中位生存期仅6.9个月，即使联合使用新一代化疗药物如草酸铂、伊立替康后，其中位生存期也仅21个月，存活超过5年者非常罕见[4]。手术切除是目前CLM患者获得治愈可能的最佳手段，也是外科治疗的“金标准”。文献报道CLM患者治愈性肝切除术后5年生存率为20%～58%，10年生存率为18%～25%，中位生存期可达46个月[5]。近年来，随着肝脏外科的发展，诊断治疗新技术和新药物的不断涌现，CLM外科治疗的理念和方法日益更新。

　　1 CLM手术切除的适应证

　　随着肝脏切除手术技术的不断提高，肝切除围手术期死亡率明显降低，手术死亡率目前为1.0%～2.8%[6]，CLM治愈性肝切除术的安全性大为改善。同时，由于对CLM手术治疗研究的不断深入，CLM手术的适应证和禁忌证较之前有了极大改变。既往治愈性肝切除手术仅限于病灶分布在肝单叶、转移灶<4个、原发癌切除术后12个月发现的肝转移灶、无肝门淋巴结和肝外其他部位转移的CLM患者，并且要求手术安全切缘必须>1 cm。按此标准，仅5%～8%的CLM患者适合手术切除。近20年来的大量临床研究结果表明，肝脏转移瘤的数目、大小、分布等因素与CLM手术预后的关系尚有争议，不应成为影响是否适宜手术切除的原因。Christophe等[7]分析156例CLM的手术预后，发现肝转移瘤≤3个者术后5年存活率为41%，而>3个者只有10%。而Minagawa等[8]报道了235例CLM手术切除患者的术后生存情况，其中23.5%的病例有4个以上的肝转移瘤，其术后5年生存率为29%，与单个转移瘤切除术后的生存率无统计学差异。左右肝均有转移灶一直被认为是CLM的手术禁忌，Gold等[9]采用与消融治疗相结合的肝切除术治疗440例左右肝均有转移的CLM患者，取得5年生存率达30%的满意疗效。Tomlinson等[10]经过对612例CLM肝切除患者长达10年的随访后发现，术后10年存活的102例患者中，7%为同时性转移癌，36%在原发癌切除术后12个月内发生肝转移，25%为左右肝均有癌灶，50%的患者原发癌淋巴结阳性，39%的患者肝转移瘤多于1个，35%的患者转移瘤大于5 cm;研究者认为存在所谓的“不良预后因素”，不排除CLM患者手术切除后长期存活和治愈的可能。

　　目前，对CLM手术切除的安全切缘有了新的认识。多个研究结果显示只要显微镜下切缘阴性，切缘的宽度对术后生存并无影响。2005年Pawlik等[11]报道了一组包括557例患者的前瞻性多中心研究，45例切缘阳性、129例切缘在1～4 mm、85例切缘在5～9 mm、298例切缘≥1 cm的患者5年存活率分别为17.1%、62.3%、71.1%和63.0%，复发率分别为51%、39%、41%和39%，因此认为不应将切缘>1 cm作为切除完全的标准，只要切缘镜下阴性，即可认为手术彻底。过去认为CLM伴肝外转移灶时，即使行肝切除，生存期仍无明显改善。近年来研究发现，CLM患者同时存在肝外转移如肺转移时，若肝外病灶可完全切除，手术切除可改善患者预后。有资料显示CLM肺转移手术切除术后5年生存率达35%。经过多年的探索和临床研究，现在绝大多数学者认为CLM的治愈性肝切除手术适应证为：只要患者心肺功能等一般情况允许，手术能够获得R0切除，同时能保证足够的术后残余肝脏体积(约30%的正常肝脏或50%的硬化肝脏)，即应进行手术切除。依据该标准，将有20%的CLM患者可手术切除[12]。

　　CLM肝切除术后仍有超过半数的患者出现肿瘤复发，其中三分之一的患者复发病灶局限于肝脏[13]。有文献报道，CLM术后肝内病灶复发患者行再次肝切除术后的3年和5年生存率可达51%～55%和31%～34%，且术后并发症发生率及手术死亡率与第一次手术时相近，认为CLM术后肝内复发患者再次手术切除是安全有效的[13-14]。CLM肝内复发患者再次肝切除术的适应证与第一次手术相同[14]。

　　2 同时性CLM的手术时机

　　15%～20%的结直肠癌患者确诊时同时存在肝转移癌，同时性CLM有着更为恶性的生物学行为，预后相对较差[15]。原发癌局部晚期或导致急性梗阻、出血、穿孔等需急诊手术的同时性CLM，由于通常患者年老、一般情况差，并且缺乏完备的术前检查资料和存在较高的感染机会，同时手术风险较大，一般认为原则上不同时切除原发肿瘤和肝脏转移瘤。对于可切除的同时性CLM，其手术时机目前仍存在争议。既往主张在原发癌切除后2～3个月再切除肝转移癌以确保手术安全，同时也能有时间间隔观察以发现可能存在的隐匿性肝转移灶，从而减少术后残余肝复发癌的发生。Yoshidome等[16]对21例同时性CLM患者行原发癌切除术2个月后，再评估肝转移灶，结果发现9例(43%)患者出现新的转移灶，11例患者因此需重新制订手术方案;该21例患者行延期肝切除术后生存率明显优于同期手术切除的同时性CLM患者，多因素分析显示延期肝切除为同时性CLM的独立预后因素，认为分期手术可降低同时性CLM患者术后残余肝癌灶的快速复发。

　　同期手术在一次手术同时切除原发癌和肝转移癌，在提高患者生活质量和减少医疗费用方面有一定优势，并可避免反复手术带来的免疫抑制从而减少肿瘤播散的可能。2003年Martin等[17]报告了一组240例患者的资料，其中134例同时行原发癌和CLM切除，106例在原发癌切除术后6个月内再行肝转移癌切除术，两组总的生存率和围手术期死亡率相似，同期手术组术后并发症发生率明显低于分期切除组，表明同期手术切除是安全的。初期的同期手术仅限于行小范围肝切除(1~2个肝段)的同时性CLM患者，有学者认为肝切除范围大于3个肝段时应考虑分期切除手术[13]。Capussotti等[18]比较了包括大范围肝切除术的同期手术和分期手术对同时性CLM患者术后并发症的影响，结果发现两组围手术期死亡率相似，同期手术组患者的住院时间相对较短。

　　虽然在肝切除手术经验丰富的临床中心，同时性CLM患者行同期手术与分期手术同样安全，其术后5年生存率也可达25%～38%，但目前尚无令人信服的证据表明同期手术切除具有明显的优势[19]。因此，同时性CLM患者肝切除手术时机的选择主要基于患者的全身情况、是否急诊手术、原发癌的局部病期以及肝切除的范围，并结合手术医生的经验来综合考虑。若同时性CLM患者全身情况差、原发灶局部晚期、合并急性出血、穿孔、梗阻或需行大范围肝切除以及手术医生缺乏肝切除经验时，应予分期手术;如果患者一般情况良好、原发灶病期较早、肝切除范围较小时，则予同期手术切除。

　　3 不可手术切除CLM的治疗

　　尽管CLM患者手术切除适应证有明显扩大，但只有20%左右的患者可进行根治性切除，绝大部分患者在确诊时因各种原因不能手术切除。如何采用有效治疗手段使不可立即手术的CLM变为可切除，提高手术切除率，延长生存期，对改善CLM的预后有重要意义。由于制约CLM切除可能性的主要因素为肿瘤切除的完全性(R0切除)和残留肝脏体积，目前采用治疗方法均与前述两者密切相关。新辅助化疗对减少CLM的肿瘤负荷、提高肿瘤切除的完全性具有重要意义。新的细胞毒性药物(草酸铂、伊立替康和卡培他滨)和靶向药物(西妥昔单抗、贝伐单抗)的应用，进一步提高了新辅助化疗的效果。有文献报道，含草酸铂、伊立替康的化疗方案其肿瘤反应率为50%左右，若联合靶向药物，其响应率可达80%[20]。Bismuth等[21]回顾性分析了330例以5-FU/LV/草酸铂化疗的不可手术CLM患者，53例(16%)获得手术切除，术后5年生存率为40%。Adam等[22]对新辅助化疗后手术患者的长期存活率进行了分析，2 047例CLM患者中，535例可手术患者一期切除，1 512例不可手术切除的患者接受新辅助化疗(5-FU/LV+草酸铂或伊立替康)，化疗后205例(14%)获得二期手术切除。一期切除和二期切除患者的术后3、5、10年存活率分别为67%、49%、31%和46%、30%、18%(P=0.01)，达到初始可切除CLM患者的预后。目前，新辅助化疗+手术切除逐渐成为初始不可切除CLM的患者治疗的主要选择之一。

　　对于术后残余肝脏体积不足导致肝脏转移瘤不能切除的患者，可采用门静脉栓塞(portal vein embolization，PVE)使预期残留肝脏增生至安全体积，防止术后肝功能不全的发生，从而提高手术的安全性。Makuuchi等[23]首先将PVE常规应用于CLM手术治疗的患者，其使用指征为残余肝脏体积小于30%或肝脏实质质量较差的患者。新近的文献报道，与直接手术的CLM患者相比较，术前行PVE的患者术后肝功能障碍的发生率显著减少，术后肝内肿瘤复发率也明显降低[24]。Abulkhir等[25]通过对1 088例患者的荟萃分析，结果表明PVE操作的并发症发生率为2.2%，无手术死亡。85%的患者术后按计划行大范围肝切除术，术后肝功能不全发生率为2.5%，手术死亡率为0.8%。研究者认为，PVE可安全有效地使预期残留体积不足的肝脏增生以预防术后肝功能不全的发生，从而提高CLM患者的手术切除率。也有学者[26]认为，对于左右肝脏多发转移癌灶的CLM患者，单侧病灶可通过手术或射频消融有效去除，而另侧病灶可通过半肝或扩大半肝切除完全去除，但手术切除后残余肝脏体积不足原肝脏体积30%者，可行联合PVE的二期肝脏切除。

　　4 CLM的围手术期化疗

　　CLM患者围手术期化疗的主要目的是提高手术的切除率和根治性，并改善手术治疗的整体效果。新辅助化疗对提高手术切除率的作用已被多家研究所肯定，但CLM围手术期化疗能否减少术后肿瘤复发和改善预后目前尚无定论，术后辅助化疗的两个主要途径——肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion，HAI)和全身化疗的优劣也有待进一步明确。另外，新辅助化疗与治愈性肝切除术后并发症的关系近来也倍受关注。

　　有学者[27]报道，与单纯手术切除比较，术前全身化疗能改善4个以上肝转移病灶的CLM患者的预后，但对单个转移灶的患者无明显益处。一项多中心的研究结果显示，CLM患者术后HAI(5-FU+LV)组的预后与术后观察组无明显差异[28]。另有研究结果表明，与单纯手术组相比较，CLM术后HAI联合全身化疗(5-FU)的患者术后肿瘤复发率明显降低，但术后生存率无明显改善[29]。最新发表的EORTC随机Ⅲ期临床试验(40983试验)[30]已证实，CLM手术前后FOLFOX4各6个周期辅助化疗，患者术后3年无病生存率提高了9.2%;该方案耐受性好，未增加手术并发症发生率和死亡率。一项纳入792例CLM患者的前瞻性临床研究，其中274例接受了以5-FU为基础的术后化疗，其余518例无辅助化疗。结果显示，辅助化疗组中位生存期47个月，5年存活率为37%，明显高于对照组的中位生存期36个月，5年存活率31%[31];这提示以5-FU为基础的术后辅助化疗能延长CLM患者的生存期。

　　Kemeny等[32]进行的随机研究(CALGB9481)结果显示，与全身化疗相比，接受HAI的CLM患者有着较高的总体生存率和肿瘤响应率。一项荟萃分析显示，与单纯手术组相比，CLM术后HAI虽能减少肿瘤局部复发，但无生存率上的优势，且与TAI相关的并发症明显增加[33]。另有研究发现，CLM术后接受HAI组患者2年存活率为86%，而行全身化疗患者的存活率为72%，两组术后并发症发生率相似[34]。

　　虽然新辅助化疗能降期降级，提高CLM的手术切除率，改善预后，但近年来发现化疗药物可对肝脏组织造成不同程度的损害，其引起的病理损害包括肝窦扩张、脂肪沉积、肝细胞萎缩坏死等，在临床上可表现为化疗相关性脂肪性肝炎(chemotherapy-associated steatohepatitis，CASH)，严重者还可出现肝硬化早期的蓝肝综合征(blue liver snydrome)[35]。这些将可能导致术后并发症的增加。由于HAI时肝内药物浓度明显高于全身化疗，因此TAI可能有着较高的术后并发症发生率。但术前全身化疗与术后并发症的关系仍有待进一步研究。多数学者认为少于3个周期的新辅助化疗对行小范围肝切除的CLM患者是安全的。而对行大范围肝切除的患者，常需考虑化疗对肝脏的损害，这类患者必要时术前予PVE。Nakano等[36]的报道也证实，术前全身化疗导致的肝窦损伤将损害肝脏储备功能，并显著增加CLM患者大范围肝切除术后的并发症发生率和住院时间。因此，需要包括外科、肿瘤内科、病理科医生在内的多学科专家组针对不同患者来制定合理方案，以使CLM患者在新辅助化疗受益最大、肝损害最小时接受根治性切除术，获得最佳的治疗效果。

　　总之，近年来CLM的外科治疗已取得巨大进展，主要体现在手术适应证的扩大、手术切除率的提高和术后存活率的增高。但诸如同时性CLM的手术时机、术后辅助化疗对预后的影响等问题仍需更多的大样本的多中心随机对照研究来进一步阐明。

　　【参考文献】

　　[1] Ferlay J， Autier P， Boniol M， et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006[J]. Ann Oncol， 2007，18 (3)：581-592.

　　[2] Borner MM. Neoadjuvant chemotherapy for unresectable liver metastases of colorectal cancer： too good to be true[J]? Ann Oncol，1999，10(6)：623-626.

　　[3] Rees M， Tekkis PP， Welsh F， et al. Evaluation of long-term survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer：a multifactorial model of 929 patients[J]. Ann Surg，2008，247(1)：125-135.

　　[4] Arru M， Aldrighetti L， Castoldi R， et al. Analysis of prognostic factors influencing long-term survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer[J]. World J Surg，2008， 32(1)：93-103.

　　[5] Memom MA， Beckingham IJ. Surgical resection of colorectal liver metastases[J]. Colorectal Dis，2001，3(3)：361-373.

　　[6] Hemming AW. Heading in the right direction： improved outcome of surgery for advanced colorectal liver metastases[J]. Ann Surg Oncol，2007，15(1)：7-8.

　　[7] Christophe L， Antonio S， Eric R， et al. Impact of microscopic hepatic lymph node involvement on survival after resection of colorectal liver metastasis[J]. J Am Coll Surg，2004，198(6)：884-891.

　　[8] Minagawa M， Makuuchi M， Torzilli G， et al. Extension of the frontiers of surgical indications in the treatment of liver metastases from colorectal cancer： long-term results[J]. Ann Surg，2000，231(4)：487-499.

　　[9] Gold JS， Are C， Kornprat P， et al. Increased use of parenchymal-sparing surgery for bilateral liver metastases from colorectal cancer is associated with improved mortality without change in oncologic outcome： trends in treatment over time in 440 patients[J]. Ann Surg，2008，247(1)：109-117.

　　[10] Tomlinson J， Jarnagin W， DeMatteo R， et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure[J]. J Clin Oncol，2007，25(29)：4575-4580.

　　[11] Pawlik TM， Scoggins CR， Zorzi D， et al. Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectal metastases[J]. Ann Surg，2005，241(5)：715-722.

　　[12] Pawlik TM， Schulick RD， Choti MA， et al. Expanding criteria for respectability of colorectal liver metastases[J]. Oncology，2008，13(1)：51-56.

　　[13] Cunha AS， Laurent C， Rault A， et al. A second liver resection due to recurrent colorectal liver metastases[J]. Arch Surg，2007，142(12)：1144-1149.

　　[14] Petrowsky H， Gonen M， Jarnagin W， et al. Second liver resections are safe and effective treatment for recurrent hepatic metastases from colorectal cancer： a bi-institutional analysis [J]. Ann Surg，2002，235(6)：863-871.

　　[15] Nordlinger B， Guiguet M， Vaillant JC， et al. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection， based on 1568 patients. Association Francaise de Chirurgie[J]. Cancer，1996，77(7)：1254-1262.

　　[16] Yoshidome H， Kimura F， Shimizu H， et al. Interval period tumor progression： does delayed hepatectomy detect occult metastases in synchronous colorectal liver metastases[J]? J Gastrointest Surg，2008，12(8)：1391-1398.

　　[17] Martin R， Paty P， Fong Y， et al. Simultaneous liver and colorectal resections are safe for synchronous colorectal liver metastasis[J]. Am Coll Surg，2003，197(2)：233-241.

　　[18] Capussotti L， Ferrero A， Vigano L， et al. Major liver resections synchronous with colorectal surgery[J]. Ann Surg Oncol， 2007，14(1)：195-201.

　　[19] Adam R. Colorectal cancer with synchronous liver metastases [J]. Br J Surg，2007，94(1)：129-131.

　　[20] Hurwitz H， Fehrenbacher L， Novotny W， et al. Bevacizmab plus irinotecan， fluorouracil， and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J]. New Engl J Med，2004，350(23)：2335-2342.

　　[21] Bismuth H， Adam R， Levi F， et al. Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy[J]. Ann Surg，1996，224(4)：509-520.

　　[22] Adam R， Delvart V， Pascal G， et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy： a model to predict long-term survival[J]. Ann Surg，2004， 240(4)：644-658.

　　[23] Makuuchi M， Thai BL， Takayasu K， et al. Preoperative portal vein embolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma： a preliminary report[J]. Surgery，1990，107(5)：521-527.

　　[24] Oussoultzoglou E， Bachellier P， Rosso E， et al. Right portal vein embolization before right hepatectomy for unilobar colorectal liver metastasis reduces the intrahepatic recurrence rate[J]. Ann Surg，2006，224(1)：71-79.

　　[25] Abulkhir A， Limongelli P， Healey AJ， et al. Preoperative portal vein embolization for major liver resection： a meta-analysis[J]. Ann Surg，2008，247(1)：49-57.

　　[26] 郝纯毅，沈琳，顾晋，等. 北京大学临床肿瘤学院大肠癌肝转移诊疗指南(2007)[J]. 中国实用外科杂志，2008，28(7)：517-521.

　　[27] Tanaka K， Shimada H， Matsuo K， et al. Outcome after simultaneous colorectal and hepatic resection for colorectal cancer with synchronous metastases[J]. Surgery，2004，136(3)：650-659.

　　[28] Nelson R， Freels S. Hepatic artery adjuvant chemotherapy for patients having resection or ablation of colorectal cancer metastatic to the liver[J]. Cochrane Database of Systemic Reviews，2004，(2)：CD003770.

　　[29] Martin JK， O’Connell MG， Wieand HS， et al. Intra-arterial floxuridine vs systemic fluorouracil for hepatic metastases from colorectal cancer： a randomized trial[J]. Arch Surg，1990，125(8)：1022-1027.

　　[30] Nordlinger B， Sorbye H， Glimelius B， et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX 4 and surgery versus surgery alone for respectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983)： a randomized controlled trial [J]. Lancet，2008，371(9617)：1007-1016.

　　[31] Parks R， Gonen M， Kemery N， et al. Adjuvant chemotherapy improves survival after resection of hepatic colorectal metastases： analysis of data from two continents[J]. J Am Coll Surg， 2007，204(5)：753-761.

　　[32] Kemeny N， Niedzwiecki D， Hollis DR， et al. Hepatic arterial Infusion versus systemic therapy for hepatic metastases from colorectal cancer： a randomized trial of efficacy， quality of life， and molecular markers (CALGB 9481)[J]. J Clin Oncol， 2006，24(9)：1395-1403.

　　[33] Cohen AD， Kemeny NE. An update on hepatic arterial infusion chemotherapy for colorectal cancer[J]. Oncologist，2003，8(6)：553-566.

　　[34] Ong ES， Poirier M， Espat NJ， et al. Hepatic intraarterial chemotherapy[J]. Ann Surg Oncol，2006，13(2)：142-149.

　　[35] Bilchik AJ， Poston G， Curley SA， et al. Neoadjuvant chemotherapy for meta-static colon cancer： a cautionary note [J]. J Clin Oncol，2005，23(36)：9073-9078.

　　[36] Nakano H， Oussoultzoglou E， Rosso E， et al. Sinusoidal injury increases morbidity after major hepatectomy in patients with colorectal liver metastases receiving preoperative chemotherapy[J]. Ann Surg，2008，247(1)：118-124.