结直肠癌肝及肝外转移外科治疗策略

　　作者：江勇，秦锡虎　 作者单位：(常州市第一人民医院 肝胆外科，江苏 常州 213003)

　　【摘要】 根治性切除是结直肠癌肝转移唯一有治愈希望的治疗方法。如何提高根治性切除率成为结直肠癌肝转移治疗的主要研究方向。目前认为肝转移灶能否切除不是决定于要切除的部分而是决定于拟保留的肝组织，既要全部切除所有癌灶(R0)，又要保留足够的残肝功能，残肝流入、流出道与胆管良好。结直肠癌合并肝脏转移是否同期手术仍存在争议，越来越多的学者认为在不进行较大的肝切除时，同期手术对患者有利。手术切除的边界不再强调“1 cm原则”，而是强调切缘阴性。以奥沙利铂为基础的新辅助化疗可以使40%原本无手术机会的患者得到根治性切除。合并肝外病变(肺、肝门淋巴结，腹腔转移)时不全是手术禁忌证。肝转移术后复发的再切除长期生存率与首次切除类似。世界许多国家正在制定循证医学基础上的结直肠癌肝转移外科治疗规范。现将结直肠癌肝转移外科治疗策略作一综述。

　　【关键词】 结直肠癌;肝转移;外科治疗;综述文献

　　结直肠癌患者约60%最终会并发肝转移[1]，外科医生、肿瘤科医生甚至介入科医生的治疗观点并不一致，导致历史上对该类患者的治疗比较混乱，治疗效果亦相去甚远。究其原因有二：一是对此类患者目前尚无统一的治疗规范;二是此类患者的治疗需要多科协作，而此类协作尚不成熟。目前手术切除是结直肠癌肝转移唯一有治愈希望的治疗方法。研究表明，根治性手术切除后5年生存率为25%~40%[2-7]，而未行手术切除或不能切除者5年生存率仅为2%~8%[8-9]。如何提高根治性手术切除率成为结直肠癌肝转移治疗的主要研究方向。以手术为主的综合治疗成为结直肠癌肝转移的规范，而以西妥昔单抗为主的靶向治疗为不能切除的患者带来希望。本文检索了近年来国内外关于结直肠癌肝转移治疗的最新文献，现总结如下。

　　1 手术治疗的指征与时机

　　切缘阴性的肝切除术是结直肠癌肝转移的唯一治愈希望，文献报道术后5年生存率可达37%~58%[10-13]。传统观点认为结直肠癌肝转移肝切除的指征包括：肝转移灶少于4个;肝转移局限于半肝;肝转移发生于原发灶切除至少12个月以后;至少可以切除转移灶外1 cm正常肝组织;无肝外或肝门淋巴结转移[14]。按此指征仅约10%~15%的患者有肝切除机会，而目前认为此观点已受到挑战。手术指征的扩展来自于如下技术的进步：①通过新辅助化疗的降期治疗可以使部分无手术机会的结直肠癌肝转移患者得到根治性切除[15-16];②FDG-PET和PET/CT术前分期技术的进步使更多患者得到手术机会[17]，这些得益于肝实质解剖技术和血管分离技术的进步;③选择性地应用门静脉栓塞技术[18-19]，可以使残肝不足(健肝肝实质<20%[20]，病肝肝实质<40%[21])的患者术前残肝得以再生，从而减少术后肝衰的风险。

　　目前认为肝转移灶手术能否切除不再决定于要切除的部分，而决定于要拟保留的部分：①肝转移灶能彻底切除(R0);②至少保留二个肝段，且流入道、流出道与胆管良好;③残肝(future remnant liver，FRL)体积必须足够。

　　年龄>70岁不再是肝切除的禁忌证。Brand MI等[22]对比研究1971-1995年间41例年龄>70岁(A组)和126例年龄<70岁(B组)的患者结直肠癌肝转移行肝切除后的治疗效果，发现：A组院内死亡7.3%，B组为2.4%;重大并发症发生率分别为29%和17.5%;术后需收入ICU分别为73%(平均3.9 d)和62.6%(平均2.0 d);复发率分别为56%和66%;平均生存期分别为22.9个月和33.5个月。因此认为单独的年龄>70岁不应成为肝切除的禁忌证。

　　2 同期切除还是分期切除

　　约23%～51%的结直肠癌患者同时合并肝脏转移，结直肠癌同时合并肝转移是同期切除还是分期切除一直是争论的焦点。合理的治疗决定于患者症状、原发灶与转移灶的部位与程度、患者全身状况以及基础疾病。国内学者多数主张行同期切除结直肠癌肿和肝脏转移灶[23]，而国外规范多数主张切除结直肠原发灶后2~3个月再行肝切除术[24-25]。前者认为同期手术不增加手术致病率致死率[26]，减少住院时间与治疗费用，且减少分期手术等待过程中的疾病进展风险。后者认为同期手术有较高的并发症发生率，特别是在同时行较大的肝切除术时，分期手术更为安全。Reddy SK[27]主张对结直肠癌和较小的肝切除可同期进行，而考虑到手术的安全性和致病率，对于同期进行结直肠癌根治和较大的肝切除术要慎用。

　　3 手术切除的边界

　　切缘阴性是肿瘤切除的原则，研究表明切缘阳性的生存率与非手术治疗相差无几。因此在很长一段时期，外科医生坚持“1 cm原则”，也就是说只有切缘距转移癌1 cm以上才能保证切缘阴性。新的手术指征对“1 cm原则”也提出挑战，多个研究认为只要切缘阴性，宽度多少对术后生存率没有影响[28-29]。超声刀(cavitron ultrasonic aspirator，CUSA)的应用可以距肿瘤数毫米的距离分离肝组织，尽管病理科医生认为切缘尚不足1 cm，但足以保证切缘阴性。而De Haas[30]提出，在当今化疗药物发达的时代，切缘小至1 mm的R1根治尽管有较高的复发率，但生存率与R0根治切除类似;他们认为R1根治作为结直肠癌肝转移行肝切除术的禁忌证值得商榷。

　　4 不能切除的肿瘤降期治疗后的二期手术

　　越来越多的研究回顾性分析结直肠癌肝转移新辅助化疗后行根治性切除的作用，表明其术后生存率与直接行根治性切除相当[31-32]。尽管尚没有随机对照试验研究此类患者与全身化疗的作用，但与未行手术者相比，此类患者生存率明显高于未手术组。

　　全身化疗的作用已发生根本性的变化。十年前，以5-FU/四氢叶酸为基础的化疗有效率20%～30%，平均生存期12个月;而现在以伊立替康/奥沙利铂作为一线用药的化疗使有效率提高到39%，平均生存期达到2年。以伊立替康/奥沙利铂为基础的化疗在有效率和平均生存期上都体现了优势，而以奥沙利铂为基础的新辅助化疗可以使40%原本无手术机会的患者得到根治性切除[33-34]。如何提高R0根治性切除率成为结直肠癌肝转移新辅助化疗的治疗终点。

　　5 合并肝外病变的结直肠癌肝转移手术

　　以往认为，合并肝外转移的结直肠癌肝转移行肝切除术预后通常极差，所以早期肝外转移被认为是肝切除的禁忌证[35]。但近十年来，随着肝切除和全身化疗安全性和有效性的进步，此种观点受到挑战。

　　5.1 肝门淋巴结转移

　　结直肠癌的肝门淋巴结转移是肝转移后的淋巴回流所致，也就是肝转移后的再转移[36]。早期研究认为肝门淋巴结转移提示预后较差，是肝切除的禁忌证。但此类研究通常是早期回顾性、小样本的研究，化疗效果较差，分期与影像均提示为较晚期的患者，甚至是体检时可以触及巨大肝门淋巴结转移。

　　近年多个研究行肝切除时常规行肝门淋巴结清扫术发现，结直肠癌肝门淋巴结转移率为12%~27%。与肝门淋巴结转移相关的因素包括：3个及以上的肝转移灶;CEA>118 ng/L;转移灶侵犯至少15%的肝脏体积[37]。合并肝门淋巴结转移的患者行肝切除后3年与5年生存率分别为27%和5%，而无肝门淋巴结转移者分别为56%和43%，二者差异显著。但Grobmyer等[38]认为术前影像学检查(CT或PET)未提示肝门淋巴结转移，而术中探查未触及肿大淋巴结者无需常规行肝门淋巴结清扫。值得注意的是，Jaeck等[39]的研究认为，合并腹腔干周围淋巴结转移者预后比肝十二指肠韧带淋巴结转移者差(1年生存率为0%，3年生存率为38%)。二者应区别对待：前者转移无需再行肝切除术，而后者可以考虑肝切除同时行肝门淋巴结清扫。

　　5.2 肺转移

　　近年共有6篇关于结直肠癌肺转移的临床研究，总的说来，在肝脏和肺同时有转移的情况下，严格选择患者行手术切除仍能获得较好的生存率。选择标准包括数目有限(最好是仅1处转移灶)、局限性的并可根治切除、无纵隔淋巴结转移[40]。术前行一疗程的全身化疗似乎是必要的。如果肝脏或肺切除存在技术难度，或需要切除较多的实质，建议分期手术。如无，倾向于同期手术。

　　5.3 腹腔转移

　　13%~25%的复发性结直肠癌患者合并腹腔转移。与肝转移类似，目前的观点逐渐倾向于局限性的腹腔转移不代表全身扩散，而认为是局部扩散。此概念为可能的手术治疗与腹腔化疗提供理论基础[40]。尽管有小样本的研究认为手术切除可能为局限性的腹腔转移带来益处，但手术切除的作用仍存在争议。同时合并肝脏和腹腔转移的研究尚少，不主张对此类患者行手术治疗。

　　6 切除后复发的再手术

　　对复发性结直肠癌肝转移患者最佳治疗方案目前仍存在争议。射频消融、冷冻及微波治疗的开展提供了比手术更微创的方法，使争议愈发激烈。为此，Antoniou等[41]总结了1992~2006年间所有关于结直肠癌肝转移的手术治疗文献，共21篇文献涉及3 741例患者分别行首次肝切除术或复发后的再手术，两组患者所行辅助化疗类似，肝转移灶数目亦无明显差异，但再手术组行不规则楔形切除率比首次切除组多，术中出血量也比后者多;但手术死亡及致病率、长期生存率两组无明显差异。研究认为，结直肠癌肝转移患者手术切除后的复发再手术是安全的，其长期生存率与首次切除者类似。

　　7 荷兰与英国规范

　　7.1 荷兰规范

　　关于结直肠癌肝转移的手术治疗，基于循证医学，荷兰给出如下建议[42]：①肝功正常，肝切除后至少保留30%肝组织。可以切除70%肝脏而不致术后肝衰(Level 3)。②至于切缘<10 mm文献并无统一结论(Level 3)， 因为术前切缘无法精确定位，建议切缘≥10 mm。从肿瘤解剖位置考虑，在保证根治性切除的基础上切缘<10 mm可以接受。③因有肝外病变者预后差，肝切除前应仔细评估有无肝外病变(Level 3)。但对肝门淋巴结侵犯者目前尚存争议。有人认为肝门淋巴结侵犯是肝切除绝对禁忌证，应行扩大的肝门淋巴结清扫，系统回顾发现有肝门淋巴结转移者极少有5年生存率。④在无纵隔淋巴结转移的情况下个别的肺转移不是肝切除的绝对禁忌证，因切除局限性肺转移灶可以延长生存时间(Level 3)。因此推荐局限性肺转移时，先行根治性肝切除再行肺手术。⑤高龄患者只要心肺功能良好不是肝切除的禁忌证。70岁以上人群肝切除后生存时间可达33个月，5年生存率可达22%(Level 3)。⑥继发单一肝转移灶的预后好于同期结肠癌肝转移，但同期肝转移并非手术禁忌证。同期行肝切除后的5年生存率可达31%(Level 3)。⑦同时行结肠癌切除和肝转移灶切除与先行结肠癌切除后2～3个月再行肝切除的生存率类似。但同期手术并发症发生率较高，应避免同期行肝切除。应避免行较大的肝切除，因为2/3的患者会在2～3个月内发生多发肝转移或远处转移(Level 3)。⑧结肠癌肝转移行肝切除后复发只要条件充许建议行再切除。再切除是安全的，并可获得较好的生存率，死亡率与致病率都不高(Level 3)。⑨化疗与新辅助化疗的作用仍有争议，推荐仅用于临床研究。在某些患者，5-FU联合irinotecan或oxaliplatin的新辅助化疗可使不能切除的肝转移灶得到根治性切除(Level 3)。根治性切除后的辅助化疗作用不肯定，不建议常规应用(Level 2)。

　　7.2 英国规范[43]

　　①手术切除的目的是切除所有转移病灶且切缘阴性，保留足够的残肝功能(evidence Ⅱ)。②凡已行原发灶根治术者，肝脏单发、多发和肝两叶病变均可行肝切除术(evidence Ⅲ)。③能否达到切缘阴性(R0根治)，需由放射科医生和外科医生共同评估(evidence Ⅲ)。④外科医生需界定保留足够的的残肝功能，大约1/3的肝脏体积，相当于两个肝段(evidence Ⅲ)。⑤外科医生与麻醉科医生共同评估是否适宜手术(evidence Ⅲ)。⑥如不宜手术，应考虑行消融治疗(evidence Ⅳ)。⑦存在以下肝外病变，仍可考虑行肝切除术(evidence Ⅳ)：a)可切除/可消融的肺转移;b)可切除/可消融的孤立肝外转移，如脾、肾上腺，或局部复发;c)可切除的肝转移灶局部侵犯，如膈肌/肾上腺。⑧肝切除的禁忌证包括不可控制的肝外病变(evidence Ⅱ)：a)不能治疗的原发灶;b)肺部广泛转移;c)局部复发;d)腹腔转移;e)广泛淋巴结转移，如后腹膜、纵隔或肝门;f)骨或CNS转移。

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