癫痫的神经调控研究进展

　　作者：王寅旭　王晓明 作者单位：637000　四川南充，川北医学院附属医院神经内科

　　【关键词】 癫痫 神经调控 研究进展

　　癫痫(epilepsy，EP)是神经科常见的慢性临床综合征，困扰着全世界约1%的人群[1]。目前，EP的治疗以抗痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)为主，然而其长期使用会引起神经系统、消化系统和血液系统的严重不良反应，使部分患者无法耐受。同时，约25%的EP患者即使使用AEDs EP仍反复发作，甚至成为难治性EP[1]。虽然部分难治性EP患者可以通过手术治疗，但致痫灶(epilepsy focus)难以精确定位及手术本身可能损伤重要功能脑区，难以被患者接受。因此，寻找EP的替代或辅助疗法具有重要的意义。

　　神经调控(neuromodulation)作为医学和生物工程学的分支学科，涉及可植入或不可植入的物理、化学、生物等技术，作用于中枢或周围神经系统，调节神经系统的功能状况，最终达到治疗疾病的目的。目前已用于治疗疼痛、运动障碍、震颤、EP等病。多年来研究者致力于EP的神经调控研究，并取得了一定的成果，本文就常见的EP神经调控方法综述如下。

　　一、脑深部刺激术(deep brain stimulation，DBS)

　　DBS是通过在脑的深部特定部位埋置脑深部电极、脉冲发生器，通过体外调控刺激的电压、脉宽、频率等参数来治疗神经系统疾病的一种技术，由Cooper于1973年首创。美国食品与药品管理局(FDA)目前正考虑将DBS纳入难治性EP的辅助治疗手段目录。

　　(一)系统结构：主要结构由脉冲发生器、脑深部电极和导线组成，临床医师根据患者症状将所需的刺激参数编成软件，通过计算机遥测技术将参数由体外传递给脉冲发生器，刺激器则按给定的参数刺激脑目标区域。

　　(二)手术植入方法：局麻下安装脑立体定位仪，在患者头顶开直径约1.5 cm的小孔，在MRI的引导下将直径约1 mm 的电极准确植入大脑目标区域。检测电极，调整参数，无误后在左腋前线上端做约7 cm纵切口，在皮下于胸大肌浅筋膜间游离，形成一囊袋，植入脉冲发生器，利用皮下通条将电极的尾线与刺激器连接固定。检测DBS系统组件正常后，缝合切口。

　　(三)刺激参数：尚无统一意见，参照动物实验和治疗帕金森病(Parkinson disease，PD)的数据，参考刺激脉宽90～450 μs，刺激频率130～200 Hz，电压0～10 V。要求DBS组件刺激1 min后关闭5 min。

　　(四)适应证：适用于各型EP，特别是难治性局灶性EP。

　　(五)临床疗效：DBS用于治疗EP已30余年，刺激区域包括小脑(cerebellum)、底丘脑核(subthalamic nucleus，STN)、尾状核(caudate nucleus，CN)、丘脑(thalamus)和海马(hippcampus)等。大量证据表明DBS具有良好的抗痫效果。

　　1. 小脑：Velasco等[2]随机、双盲、对照研究5例难治性EP运动性发作患者，在接受DBS治疗3～24个月后，平均痫性发作频率分别降低33%(3个月),41%(6个月),43%(24个月)。

　　2. STN：STN是EP黑质控制系统重要环节，通过电刺激抑制STN可以抑制黑质网状部，继而抑制中脑背侧抗惊厥区，达到抗痫效果。Chabardès等[3]采用DBS治疗5例难治性EP患者，发现1例常染色体显性遗传性颞叶EP患者无效，其余患者痫性发作频率均有不同程度的降低。

　　3. CN：Chkhenkeli等[4]用4～6 Hz的频率刺激54例EP患者尾状核头(head of the caudate nucleus，HCN)腹侧平均1.2年，结果26例患者未见发作，23例明显好转，5例无效，并认为DBS对难治性EP和多灶性EP(multifocal epilepsy)有效。

　　4. 丘脑：DBS治疗EP时可选区域包括丘脑中央核(centromedian nucleus of the thalamus，CMT)和前核(anterior thalamic nucleus，ANT)。Velasco等[5]采用DBS治疗13例Lennox-Gastaut综合征患儿，结果显示3例患儿无效，其余患儿痫性发作频率降低80%～87%，生活质量明显提高。虽然刺激CMT在控制大发作上疗效显著，但对于复杂部分性发作疗效却不肯定，加之ANT与边缘系统在解剖位置上邻近，是理想的刺激区域，因此研究者们正将研究重心转向ANT。Osorio等[6]采用DBS治疗4例不宜手术的局灶性EP患者，结果显示患者生活质量明显提高，平均痫性发作频率降低75.6%。Fisher等[7]采用DBS治疗110例局灶性EP患者，非盲法随访2年后报道，56%的患者痫性发作频率至少降低50%,12%的患者未见发作。

　　5. 海马结构：大量证据表明颞叶EP始于海马结构，从海马结构扩散到整个边缘系统环路。Boon等[8]给予10例内侧颞叶EP患者12～52个月的DBS治疗，发现1例患者无效，其余患者痫性发作频率均有不同程度的降低(30%～100%)。

　　(六)抗痫机制：虽然DBS用于EP治疗已有37年历史，但其抗痫机制尚未完全阐清。(1)部分研究者认为DBS并不是达到控制痫性发作所必需的，其疗效可能是源于电极植入所造成的毁损作用[7];(2)局部抑制效应：DBS可能是电刺激作用于脑内参与痫性放电触发、扩散、维持的神经网络、核团，达到抑制作用;(3)投射抑制效应：DBS也可能是从刺激部位投射到其他中枢神经结构，产生投射抑制效应，影响痫性放电神经网络，这种投射抑制可能是通过激活抑制系统或抑制过度兴奋系统而产生作用。

　　(七)禁忌证、并发症或不良反应：接受DBS设备植入术的患者禁止接受MRI、超声检查及热疗(diathermy)。手术禁忌证包括出血和血管迷走神经反应。目前DBS治疗EP还缺乏长期不良反应和生存质量随访报道，参考接受DBS治疗的PD患者，常见的不良反应包括头痛、局部出血、局部感染、电极错位、电极损毁、皮肤溃疡以及诱发抑郁症等。

　　DBS作为神经调控领域的一项新技术，具有创伤性小、可逆、可调控等诸多优点，但目前抗痫机制不清，最佳刺激位点和刺激参数尚无定论，且费用昂贵，限制了其临床广泛应用。

　　二、经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)

　　TMS是根据法拉第电磁感应定律，应用脉冲磁场作用于脑组织，诱发一定强度的感应电流，使神经细胞去极化并产生诱发电位，影响大脑皮质代谢及电生理活动的一项技术。由Barker于1985年首创，TMS的刺激模式主要有：单脉冲TMS(sTMS)、双脉冲TMS(pTMS)及重复TMS(rTMS)，其中rTMS是治疗性研究的主要应用模式。

　　1. 适应证：目前主要应用于局灶性EP。

　　2. 刺激参数：尚无统一意见，参照临床与动物实验数据，目前用于治疗癫痫的参考数据：刺激频率0.3～1.0 Hz，刺激强度70%～120%运动皮质阈值(motor threshold，MT)，20～3000 次/串，1～5串/d，刺激时间单次刺激至3个月。

　　3. 刺激位点：包括颅顶(vertex)、致痫灶、颞区和运动皮质畸形处等。

　　4. 临床疗效：大量研究表明rTMS不仅可以降低痫性发作频率，还能减少脑电图(electroencephalogram，EEG)痫样放电次数，具有良好的抗痫效果。Fregni等[9]给予21例EP患者1 Hz,1200次/d,70% MT，连续5 d 的rTMS，报道与安慰剂组相比，rTMS组痫性发作频率明显降低，发作期EEG痫样放电明显减少，部分认知功能改善，并且抗痫作用至少维持2个月。Joo等[10]将35例EP患者分为局灶性癫痫组(18例)和非局灶性癫痫组(17例)分别接受0.5 Hz,3000脉冲/d(或1500脉冲/d),100% MT，连续5 d的rTMS，结果显示接受3000脉冲/d的患者痫性发作频率降低23%，接受1500脉冲/d的患者痫性发作频率降低30%，所有患者发作期EEG痫样放电次数平均减少54.9%，其中6例完全消失。Cantello等[11]给予43例局灶性EP患者0.3 Hz,1000次/d,100%的MT，连续5 d的rTMS，结果显示rTMS抗痫效果与安慰剂相当，但约1/3的患者发作期EEG痫样放电次数明显减少，Cantello将这种情况归咎于患者长期服用多种AEDs(2～4种)干扰了分子及突触的变化，最终影响了rTMS的疗效。

　　5. 抗痫机制：目前尚未阐述清楚，可能与调节皮质兴奋和抑制功能、调节兴奋性与抑制性神经递质、降低脑组织代谢率、降低癫痫灶区域血流灌注、改变离子通道结构和功能等有关。

　　6. 禁忌证、并发症和不良反应：多个研究中心报道主要的副作用有头痛、失眠、诱发EP、脑血管意外、EEG记录处皮肤灼伤、短暂听力变化等。国内外研究者对 rTMS多种参数组合(0.5 Hz、50次，8 Hz、1000次，20 Hz、1500次，25 Hz、1200次)进行安全性评价，认为在这些参数组合下只要掌握好适应证，TMS是安全的。

　　rTMS拥有非侵入性、无痛、相对安全、廉价、穿透颅骨刺激强度不衰减等诸多优点，为EP的基础实验和临床研究提供了新的途径，随着关键方法(如：最佳刺激位点、最佳刺激参数等)的阐述以及与EEG的联合应用，rTMS有望在短时间内获得长足的进步。

　　三、迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation，VNS)

　　VNS是计算机和神经电生理相结合而产生的一种植入式治疗EP的技术，具有安全、有效、耐受好、无镇静作用等诸多优点，已于1997经美国FDA批准为难治性部分发作性EP的辅助疗法，目前全世界已有约50 000例患者接受VNS设备植入术，有过VNS体验的患者超过100 000例[12]。

　　1. VNS的系统结构：主要由脉冲发生器、螺旋电极、编程遥控头和导线等组成。将所需的刺激参数编成软件，通过编程遥控头将参数由体外传递给脉冲发生器，刺激器则按照给定的参数刺激迷走神经。

　　2. 手术植入方法：全麻下，甲状软骨左侧做3 cm横切口，逐层分离，暴露并游离左迷走神经干，将螺旋刺激电极缠绕于左迷走神经干上。在左腋前线上端做7 cm纵切口，在皮下于胸大肌浅筋膜间游离，形成一囊袋，利用皮下通条将刺激电极的尾线与刺激器连接固定。检测VNS系统组件正常后，缝合颈、胸部切口。

　　3. 刺激参数：VNS的参考刺激参数为：刺激脉宽250～500 Hz，刺激电流0.25～3.50 mA，刺激30 s后关闭5 min，在绝大多数情况下采用1～2 mA的电流。当采用上述参数疗效不佳时可以运用快速循环模式，关闭时间可以少于180 s。

　　4. 临床适应证：(1)患者年龄大于12岁;(2)部分发作或部分发作继发全面性发作;(3)使用3种以上AEDs正规治疗但未能有效控制病情;(4)多发病灶或病灶定位不准确。

　　5. 临床疗效：VNS能显著降低痫性发作的频率和强度，提高患者的生存质量。Ghaemi等[13]给予144例难治性EP患者至少2年的VNS治疗后报道：10例患者(6.9%)未见发作，89例(61.8%)症状改善，45例(31.3%)无效。Kuba等[14]对90例接受VNS治疗的难治性EP患者进行为期5年的随访，发现第1年约44.4%的患者痫性发作频率降低至少50.0%，第2年约为58.7%，第5年约为64.4%。其中5.5%的患者未见发作，15.5%的患者发作频率降低至少90.0%。同年，Kabir等[15]采用Engel′s分类法对69例接受VNS治疗的EP患儿进行回顾性研究，报道VNS总体有效率为55.08%，认为VNS对不同类型的EP有效，提示不同类型EP的发病机制可能存在共同因素。

　　6. 抗痫机制：虽然VNS用于治疗EP已达22年，但其抗痫机制尚未阐述清楚。由于蓝斑核内富含去甲肾上腺素神经元，因此VNS可能是通过调节蓝斑核去甲肾上腺素和5-羟色胺的释放和分泌，对边缘系统、网状结构和两侧大脑半球内自主神经系统中心产生影响，提高内侧颞叶结构的惊厥阈，从而抑制痫性发作。Vonck等[16]采用SPECT研究27例接受VNS治疗的EP患者，认为VNS可以使丘脑血流量减少，边缘系统血流量增多，认为脑内局部血流改变在VNS抗痫机制中起着关键作用。

　　7. 禁忌证、并发症与不良反应：已行左侧迷走神经切断术的患者禁止接受VNS植入术，房室折返性心动过速是VNS植入术的相对禁忌证。常见的手术并发症是局部感染、出血、喉神经及颈动脉损伤。常见的不良反应包括声嘶、咳嗽、呼吸困难等，这些不良反应大都能随着时间的推移而缓解。接受VNS植入术后患者的睡眠呼吸暂停、胃食管反流病可能会加重。在接受MRI检查时需要将刺激幅度调到0 mA。

　　目前VNS治疗费用昂贵，仅材料费已近1万美元，每年的维护费超过3000美元，加之其抗痫机制尚未明确，疗效难以进一步提高，并发症难以进一步降低，其临床应用受限。

　　四、神经生物反馈(neurofeedback)

　　神经生物反馈是生物反馈方法之一，指应用EEG仪记录EEG信号，并将其转换成容易被人们理解的形式，如声音、动画，通过对受试者的训练，选择性地增强或抑制某一频段的EEG信号，进而达到调节脑功能的目的。因该方法主要对脑电信号进行反馈，故又名脑电图生物反馈(EEG biofeedback，EBF)，由Sterman和Friar在1972年首创。

　　1. 刺激参数：国内外尚无统一标准，国外通常给予每周1～2次治疗，每次治疗时间60～90 min，至少持续20周。

　　2. 适应证：适用于各型EP。

　　3. 临床疗效：国外已采用该技术治疗难治性EP多年，Sterman等[17]对24项，共计243例患者的EBF行meta分析后，报道上述研究中82%的患者痫性发作频率至少降低50%。Tan等[18]从63项EBF研究中抽选10项符合总体、对照和提供痫性发作细节的研究行meta分析，认为79%的患者接受EBF治疗后，痫性发作频率明显降低。伍文清等[19]对36例EP患者采用EBF治疗30次后，报道69%的患者发作频率至少降低50%，重度异常EEG的比例由47%降至28%。赵龙莲等[20]给予21例难治性EP患者EBF治疗30次后，报道79.2%的患者痫性发作频率降低至少50%。

　　4. 抗痫机制：目前尚无统一观点，可能涉及学习理论、可塑性作用及脑电节律性作用等多个环节共同发挥作用，即通过操作性条件反射学习，脑的结构和功能出现可塑性改变(主要是树突结构的重塑)，而树突结构的改变引起脑电节律的变化，使脑功能得到理想的调节。

　　5. 禁忌证、并发症与不良反应：EBF用于治疗EP已有38年，除部分患者出现一过性头晕、头痛、局部皮肤过敏、乏力等不适之外，尚未发现严重不良反应。

　　综上所述，EP的治疗以AEDs为主，神经调控则丰富了EP的治疗手段，特别是为难治性EP、无法采用外科手术治疗的患者提供了新的选择。但这些技术在国内开展的尚不平衡，也未制定出统一、规范的临床适应证和禁忌证，部分技术尚不成熟，有效性和安全性尚需进一步探讨。随着上述问题研究的深入，神经调控有望成为治疗EP的又一有效途径。

　　【参考文献】

　　[1]　Mormann F，Elger CE，Lehnertz K.Seizure anticipation：form algorithms to clinical practice.Curr Opin Neurol,2006,19(2)：187-193. 16538095

　　[2]　Velasco F，Carrillo-Ruiz JD，Brito F，et al.Double-blind，randomized controlled pilot study of bilateral cerebellar stimulation for treatment of intractable motor seizures.Epilepsia,2005,46(7)：1071-1081. 16026559

　　[3]　Chabardès S，Kahane P，Minotti L，et al.Deep brain stimulation in epilepsy with particular reference to the subthalamic nucleus.Epileptic Disord,2002,4 Suppl 3：S83-93. 12495878

　　[4]　Chkhenkeli SA，Sramka M，Lortkipanidze GS，et al.Electrophysiological effects and clinical results of direct brain stimulation for intractable epilepsy.Clin Neurol Neurosurg,2004,106(4)：318-329. 15297008

　　[5]　Velasco AL，Velasco F，Jiménez F，et al.Neuromodulation of the centromedian thalamic nuclei in the treatment of generalized seizures and the improvement of the quality of life in patients with Lennox-Gastaut syndrome.Epilepsia,2006,47(7)：1203-1212.16886984

　　[6]　Osorio I， Overman J， Giftakis J，et al.High frequency thalamic stimulation for inoperable mesial temporal epilepsy.Epilepsia,2007,48(8)：1561-1571. 17386053

　　[7]　Fisher R，Salanova V，Witt T，et al.Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy.Epilepsia,2010,51(5)：899-908. 20331461

　　[8]　Boon P，Vonck K，De Herdt V，et al.Deep brain stimulation in patients with refractory temporal lobe epilepsy.Epilepsia,2007,48(8)：1551-1560. 17726798

　　[9]　Fregni F，Otachi PT，Do Valle A，et al.A randomized clinical trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with refractory epilepsy.Ann Neurol,2006,60(4)：447-455.pubmed：17068786

　　[10]　Joo EY，Han SJ，Chung SH，et al.Antiepileptic effects of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation by different stimulation durations and locations.Clin Neurophysiol,2007,118(3)：702-708.17223384

　　[11]　Cantello R，Rossi S，Varrasi C，et al.Slow repetitive TMS for drug-resistant epilepsy：clinical and EEG findings of a placebo-controlled trial.Epilepsia,2007,48(2)：366-374. 17295632

　　[12]　Amar AP.Vagus nerve stimulation for the treatment of intractable epilepsy.Expert Rev Neurother,2007,7(12)：1763-1773. 18052768

　　[13]　Ghaemi K，Elsharkawy AE，Schulz R，et al.Vagus nerve stimulation：outcome and predictors of seizure freedom in long-term follow-up.Seizure,2010,19(5)：264-268. 20362466

　　[14]　Kuba R，Brázdil M，Kalina M，et al.Vagus nerve stimulation：longitudinal follow-up of patients treated for 5 years.Seizure,2009,18(4)：269-274. 19081273

　　[15]　Kabir SM，Rajaraman C，Rittey C，et al.Vagus nerve stimulation in children with intractable epilepsy：indications，complications and outcome.Childs Nerv Syst,2009,25(9)：1097-1100.19263056

　　[16]　Vonck K，De Herdt V，Bosman T，et al.Thalamic and limbic involvement in the mechanism of action of vagus nerve stimulation，a SPECT study.Seizure,2008,17(8)：699-706. 18556220

　　[17]　Sterman MB.Basic concepts and clinical findings in the treatment of seizure disorders with EEG operant conditioning.Clin Electroencephalogr,2000,31(1)：45-55. 10638352

　　[18]　Tan G， Thornby J， Hammond D，et al.Meta-analysis of EEG biofeedback in treating epilepsy.Clin EEG Neurosci,2009,40(3)：173-179.19715180

　　[19]　伍文清，王得新，潘映幅.神经生物反馈治疗难治性癫痫的临床研究.癫痫与神经电生理杂志，2010,19(4)：217-221.

　　[20]　赵龙莲，梁作清，伍文清，等.生物反馈训练后癫痫患者脑电相关维数变化的分析.中国生物医学工程学报，2010,29(1)：72-76.