重症胰腺炎的进展

　　作者：潘文君　宋振山 作者单位：包头医学院第一附属医院外科，内蒙古包头 014010

　　【关键词】 重症胰腺炎;综合治疗

　　重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一种发病急、进展快、并发症多、病死率高的严重疾病。近一个世纪以来，在SAP治疗方面,国内外经历了手术-保守-早期手术-手术与非手术治疗双轨制并存、个体化综合治疗策略的过程,SAP的病死率显著降低。这是一个对SAP的发病机理临床病理过程及治疗策略的不断探索、不断认识、逐步完善的过程，本文就其治疗现状综述如下。

　　1非手术治疗

　　1.1禁食和胃肠减压使胰腺处于“休息状态”,另外可减轻胃肠功能紊乱所引起的严重胃潴留和改善腹胀，对于那些严重呕吐或肠梗阻的患者更有缓解作用。

　　1.2抑制胰腺分泌(1)H2受体拮抗剂(雷尼替丁等)和质子泵抑制剂(奥美拉唑等)，可抑制胃液分泌，从而减少胰液分泌及防止应激性溃疡伴出血[1]。(2)生长抑素及其类似物，可明显抑制胰酶分泌,保护胰腺细胞,抑制溶酶体酶和炎症介质释放,防止全身炎性反应综合征(systemic inflammatory reaction syndrome,SIRS)的发生,有效地减少SAP并发症、降低病死率[2-3]。现有研究显示，生长激素和生长抑素的双激素联合应用可多水平阻断胰腺外分泌，王兴鹏[4]报道用生长抑素联合生长激素治疗急性胰腺炎,联合治疗组疾病严重程度和并发症发生率显著降低。(3)抑制胰酶活性，乌司他丁属于一种广谱酶抑制剂,有稳定溶酶体膜、改善微循环状态,可清除氧自由基及抑制炎症介质的释放,减少胰腺炎时并发症的发生,对重型胰腺炎有较好的疗效。(4)5-Fu，被认为是抑制胰酶合成的最常用药物，但其抑制免疫反应的作用会使恢复时间延长，所以最好短时间应用。

　　1.3改善微循环在SAP的病理过程中，突出地存在以缺血为特征的胰腺微循环障碍，故改善微循环对SAP有一定治疗作用。低分子右旋糖酐可减少血小板凝聚，降低血粘度，同时可提高血浆胶体渗透压。丹参注射液也有一定作用。李介秋等[5]回顾对比分析了低分子肝素(LMWH)治疗组和对照组的疗效情况,认为LMWH能改善胰腺的微循环,减轻缺血-再灌注损伤,对SAP有较好的辅助治疗作用。

　　1.4抗生素的应用SAP尤其是坏死性胰腺炎的病死率与感染密切相关。胰腺坏死后易继发感染，且胰腺感染大多数是由肠道细菌移位所致，多为包括厌氧菌在内的多种细菌所致的混合感染，因此确诊为SAP时即应选用广谱、强效且能透过血胰屏障的抗生素，如碳青霉烯类，喹诺酮类的环丙沙星、氧氟沙星，部分三代头孢以及对厌氧菌有良效的替硝唑或甲硝唑等，其中碳青霉烯类是首选的抗生素。Pederzoli等[6]随机给予74例坏死性胰腺炎患者14d的具有广谱抗菌和良好渗透作用的亚胺培南,结果发现明显减少胰源性感染的发生率。另外,由于SAP患者免疫功能低、长期应用抗生素及禁食后,肠道黏膜绒毛受损造成肠道内细菌移位感染，是SAP并发真菌感染的重要原因。因此,应重视真菌感染的预防、早期诊断和治疗。

　　1.5营养支持SAP病程长，病情重，机体消耗大，长期处于高分解代谢、负氮平衡和低蛋白血症状态，因此应行营养治疗。目前临床上多采用三阶段序贯性营养支持，第一阶段为完全肠外营养(total paraenteral nutrition, TPN),开始于入院后48~72h补充非蛋白热量，按1.0~1.1×基础能量消耗(REE)或84kJ/(kg·d),氮0.2~0.24g/(kg·d),脂肪乳剂占总热量的30%~50%，持续1周左右;第二阶段是肠外营养(paraenteral nutrition, PN)+肠内营养(enteral nutrition, EN),需注意的是由肠外营养过渡到肠内营养的时间不应少于1周;第三阶段为完全肠内营养(total enteral nutrition, TEN),一般从入院后2周左右开始,实施时可适当增加热量比例，按1.2×REE或105~120kJ/(kg·d),氮0.2~0.24g/(kg·d)[7]。输入部位选择在Treitz韧带以下的空肠,以避免刺激十二指肠内的缩胆囊素细胞所激发的胰液分泌[8]。

　　1.6调节抗促炎细胞因子平衡的治疗引起疾病加重的原因极可能是因胰腺坏死病变引起的单核巨噬细胞、中性粒细胞释放的一系列炎性介质、细胞因子所产生的瀑布样反应,为此如何对抗、消除或减轻这一系列的继续损伤效应将是重要的方向。国外近年开发了血小板活化因子(PAF)拮抗剂Lexipafant,已进入临床研究期,它能减小血管通透性,降低病死率[9]。

　　1.7血液净化技术治疗血液净化技术包括血液透析、血浆置换和血液滤过。(1)血液透析：适用于急性重型胰腺炎后期,没有严重应激反应和SIRS的肾功能障碍病人。(2)血浆置换：具有降酶、去除炎性介质、降低血脂、降低胆红素和血氨以及增加吞噬细胞的吞噬功能和网状内皮系统清除功能,对于治疗高脂血症引起的急性重型胰腺炎有良好的效果[10]。(3)血液滤过：主要适应证为:①用于急性重型胰腺炎早期(起病72h内),作为阻断过度炎症反应的主要治疗措施,以预防局部和全身病变急剧加重。②用于高脂血症性急性重型胰腺炎,拟为主要治疗措施之一。③用于急性重型胰腺炎合并急性肾功能障碍的治疗。④用于急性重型胰腺炎合并严重水电酸碱平衡紊乱的纠治。在上述适应证中,人们普遍接受的是适应证中的③和④[11]。李维勤等[12] 报道的持续高流量血液滤过(HVHF)对SAP伴多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)病人取得满意疗效。

　　1.8诱导细胞凋亡药物Kaiser[13]认为水肿型胰腺炎未向坏死性发展是由于凋亡细胞对胰腺腺泡细胞具有保护作用。Sahin[14]证实,预先诱发的细胞凋亡能防止胰腺腺泡细胞的损伤,减少SAP的发生。亚细亚蒿素(artermisia asiatica)能诱导胰腺细胞凋亡而减轻实验性胰腺炎的病变程度,是目前唯一被证实通过诱导胰腺细胞凋亡来治疗急性胰腺炎的药物。中药茵陈蒿汤通过上调促凋亡基因Bax的表达水平,稳定细胞膜,恢复或增强腺泡细胞的自我保护机制,诱导已受损不可恢复的腺泡细胞发生凋亡,进而减轻胰腺细胞的坏死,达到防治SAP的目的。

　　2中西医结合治疗

　　在SAP综合治疗中,中西医结合治疗SAP显效案例举不胜举。有人总结了1 376例中西医结合治疗SAP的临床研究,将其分为早期手术治疗为主;中西医结合非手术为主，并发症中转手术;以中西医结合为主治疗三种方法。这三种方法手术率依次为77.59%、54.54%和19.38%,而病死率依次为40.52%、17.17%和10.77%[15],说明中西医结合治疗的疗效显著。另外,还有早期应用芒硝、生大黄保留灌肠选择性肠道去污染,较对照组在早期胰腺感染率、早期MODS发生率、霉菌感染率、病死率、住院时间及住院费用明显减少或缩短[16]。还有用中药外敷和针灸治疗SAP的尝试。

　　3微创技术在SAP治疗中的应用

　　3.1内镜治疗众多研究对有重度梗阻的胆源性胰腺炎(AGP)早期内镜介入治疗已达成共识，发病24~72h急诊内镜逆行胰胆管造影(ERCP)及内镜十二指肠乳头括约肌切开(EST)或鼻胆管(ERBD)引流术成为首选,可消除胆道结石,恢复胆流和减少胆汁胰管返流,使重症胆源性胰腺炎病情迅速改善并减少复发,疗效优于传统常规治疗,缩短住院时间,成功率可达90%以上[17]。与外科手术相比,内镜治疗具有应用范围广、创伤小、并发症少、病死率低、可重复进行等优点,应用前景十分广阔。

　　3.2介入治疗在局麻下股动脉插管,选择性或超选择性置管于腹腔动脉、胰十二指肠上动脉、胰背动脉或胰大动脉进行区域性灌注。马凤藻等[18]报道区域性动脉灌注广谱易通过血胰屏障的抗生素，5-Fu、善宁或施他宁、复方丹参液、氟美松“四联给药”治疗SAP100例,疗效显著。

　　3.3腹腔镜手术治疗Gagner[19]于20世纪90年代报道了8例腹腔镜清除胰腺感染坏死组织手术,其中6例成功,其余2例术后发生腹膜后感染。其后国内外均有许多成功的报道。目前的方法有胰腺包膜切开引流、腹膜后脓肿引流、腹腔灌洗术、胰腺坏死组织清除术。在术后反复经引流管灌洗能有效加快毒性物质排除,加速患者恢复。江涌等[20]主张急性胆源性胰腺炎若梗阻36h未解除,则需急诊或早期(36h内)手术,报道20例急诊腹腔镜手术均成功行胆囊切除、胆总管切开行“T”管引流、腹腔冲洗引流、胆管结石清除。随着微创技术的发展,现经腹腔镜切除胆囊并通过胆囊管行术中胆总管造影,然后用网篮技术取出胆总管结石的方法亦被广泛应用。

　　4手术治疗

　　4.1手术指征一些学者认为如出现下列情况则手术治疗:(1)暴发型AP,经积极的非手术治疗48h无好转,严重出血、坏死、大量渗出,病势凶猛者。(2)坏死伴感染,高热不退及中毒症状明显，抗生素不能控制者。(3)胆源性胰腺炎有胆石嵌顿于胆总管下端,伴胆道感染者经ERCP或EST失败者。(4)并发了多个重要器官的功能衰竭，主要是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。(5)局部并发症(如消化道瘘、出血、脓肿或假性胰腺囊肿者)[21]。因此，及时的手术治疗是减少坏死组织感染引起MODS的关键。

　　4.2手术方式目前SAP的基本手术方式无显著变化，仍根据不同病理阶段采用胰床引流、坏死组织清除及胰腺切除术，附加或不附加三造瘘。手术打击小、引流彻底的手术方式将成为SAP术式的发展趋势。暴发性重症急性胰腺炎易引起腹腔间室综合征，目前治疗仍困难。张键等[22]报道死亡率达53%，认为对暴发性胰腺炎病人一旦非手术治疗48h无效，应采取对机体干扰小的微创治疗，如腹腔镜手术，做腹腔、小网膜囊、腹腔后减压和灌洗引流，为病情逆转创造条件。因此，对此类病人改进手术方法、选择外科治疗介入时机是当前及今后研究的重点。胆源性胰腺炎伴有胆道梗阻者，首先经十二指肠镜下行Oddi括约肌切开取石及鼻胆管引流，无内镜治疗条件时行开腹手术，包括胆囊切除、胆总管探查以明确胆总管下端有无阻塞，根据需要可加做小网膜胰腺区引流。无胆道梗阻者先行非手术治疗，待病情缓解后，于出院前为患者作胆石症手术。

　　5并发症的治疗

　　5.1全身并发症的治疗

　　5.1.1急性呼吸窘迫综合征(ARDS)可用人工呼吸机(PEEP)及支气管肺泡灌洗治疗,灌洗液中加地塞米松。皮质激素抑制炎症细胞因子及炎症介质,灌洗液洗出已释放的细胞因子及炎症介质,使肺功能显著改善[23]。

　　5.1.2弥散性血管内凝血(DIC)早期小剂量应用肝素。

　　5.1.3胰性脑病由于胰酶破坏中枢神经系统的髓鞘所致,但是SAP并发低蛋白血症,补充大量体液所致间质性脑水肿、低钠、低磷、碱中毒、中毒性脑病、Wernicke脑病等,均可以表现为脑功能障碍。应着重预防,密切观察明确原因,采用针对性治疗,多数脑功能障碍还是可逆的,一旦进入深昏迷则难存活[23]。

　　5.2局部并发症的治疗

　　5.2.1急性液体积聚的治疗多会自吸收，不必穿刺，可使用中药皮硝外敷[24]。

　　5. 2.2胰腺坏死的处理胰腺坏死分无菌性坏死和感染性坏死。(1)无菌性胰腺坏死:多不主张手术治疗，应严密观察,不要急于穿刺或手术。(2)感染性胰腺坏死:传统的干预方式包括:有计划的清除坏死组织;坏死组织清除后可以是开放式的,也可以是封闭式的;坏死组织清除及持续的灌洗。非传统的干预方式包括:单纯的抗生素治疗;经皮穿刺引流加抗生素治疗;抗生素治疗加外科引流,但不清创,而清除坏死样组织;抗生素治疗加微创外科治疗[24]。

　　5.2.3假性囊肿的治疗常发生于起病4周之后。在恢复期囊肿小于6cm且无症状者随访观察;囊肿大于6cm,经B超、CT、MRI检查证实确实无感染坏死组织块者,可做经皮穿刺引流术，若继发感染则行外引流术;囊肿已过3个月仍不吸收者,做内引流术[24]。

　　5.2.4胰腺脓肿的治疗发生于起病后4~6周,常先有全身性炎症反应,多为肠源性感染。先在CT引导下行胰腺穿刺作细菌涂片与培养及药敏试验。如抗生素能控制感染,则手术可望避免;如不能控制,则应及时剖腹手术扩创,清除坏死感染灶[24]。

　　5.2.5肠外瘘的治疗对十二指肠或空肠瘘可采用持续双腔管低负压引流,有自愈的可能。结肠瘘者宜行近端造口以减轻胰局部病灶的感染,后期行结肠造口还纳术[24]。展望未来，随着对重症胰腺炎和多器官功能衰竭发病机制的深入了解，特别是针对SAP早期炎症反应综合征调控机制的了解、重症监护技术的进步、中西医的结合治疗、微创外科技术的发展，越来越多的重症胰腺炎病人将通过非手术治疗获得痊愈。但手术手段仍是重症胰腺炎及后期并发症的治疗中不可缺少的部分。总之，重症急性胰腺炎应根据患者不同病因、不同病期、感染与否做出不同的治疗，以手术治疗及非手术治疗并重的个体化综合治疗为原则。

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