核苷类似物治疗失代偿期肝硬化76例远期效果观察

　　作者：王华雨， 谢 群 ， 吴小飞， 王宝平， 王定祥 作者单位：(南通大学附属海安医院感染科，海安 226600 )

　　【摘要】 目的： 探讨核苷类似物拉米夫定和阿德福韦酯治疗失代偿期肝硬化的远期疗效和安全性。 方法： 对失代偿期肝硬化76例患者予拉米夫定100 mg/d 口服，同时给予常规护肝支持对症治疗。定期检测肝功能、HBV-DNA、HBsAg、HBeAg、YMDD变异、B超等。发生YMDD变异后加(换)用阿德福韦酯10 mg/d 口服。随访时间3~6年。结果： 76例患者治疗1年后临床症状、生化指标均得到改善，Child Pugh评分下降，治疗1、2、3年HBV-DNA阴转分别为50例(66.7%)、57 例(75.0%)、64例(84.2%)，HBeAg阴转分别为16例(21.1%)、20例(26.3%)、23例(30.3%)，治疗1、2、3年YMDD发生变异分别为14例(18.4%)、26例(34.2%)、32例(42.1%)。多数患者发生YMDD变异后加(换)用阿德福韦酯有效，3年病死6 例(7.8%)。结论： 对失代偿期乙肝肝硬化应用拉米夫定和阿德福韦酯治疗，可以抑制乙肝病毒复制，改善肝功能，延缓病情进展。

　　【关键词】 肝硬化; 拉米夫定;阿德福韦酯;荧光定量PCR法;ELISA检测法

　　[中图分类号] R575.2 [文献标识码] B [文章编号] 1000-2057(2009)04-0278-02

　　拉米夫定自1998年在我国上市以来，在治疗慢性乙型肝炎的疗效得到广泛证实。有专家指出[1]：此类患者应经医院行政管理部门和伦理委员会同意，与患者及家属说明后做出明智的抉择。2002年1月~2005年3月，我们应用拉米夫定治疗肝功能不稳定、HBV复制的乙型肝炎肝硬化失代偿期患者76例，并进行了3~6年随访，现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 失代偿期乙肝肝硬化76例患者均为我院门诊或住院患者，年龄38~65岁，平均46岁，男47例，女29例。肝硬化病史5~16年，符合Child Pugh B级51例，C级25例，符合2000年全国传染病寄生虫病学术会议修订的病毒性肝炎防治方案诊断标准[2]。所有患者均反复肝功能异常，HBsAg阳性、HBV-DNA阳性，有积极治疗意愿，在履行告知义务，征得患者同意后入选，并按期监测随访3年以上。

　　1.2 治疗方法 所有患者均给予拉米夫定(葛兰素史克公司生产)100 mg/d口服，同时根据病情予以白蛋白、血浆、甘草酸二铵、谷胱甘肽及抗感染、利尿等综合支持对症治疗。出现YMDD变异耐药者加用阿德福韦酯(天津药物研究院药业有限责任公司生产)10 mg/d 口服，联合治疗2个月后停拉米夫定，继续单用阿德福韦酯10 mg/d 口服，同时辅以护肝、降酶、退黄等综合治疗。疗程、疗效评价参考2004年拉米夫定临床应用专家共识[3]。

　　1.3 观察指标 开始每2~4周检测1次肝功能，以后每3月检测1次肝功能、HBV-DNA(荧光定量PCR法)、HBV标志物(ELISA法检测)、肝胆B超、肝纤维化指标(包括透明质酸HA、Ⅲ型前胶原PCⅢ、Ⅳ型胶原CⅣ，试剂由上海海军医学研究所提供)。如果有ALT或HBV-DNA升高，则作YMDD变异检测(采用荧光定量PCR MGBTa9man探针技术)。

　　1.4 统计学方法 数据资料以■±s表示，治疗前后的比较用方差分析,两两比较用t检验，P<0.05示差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 一般情况 76例患者经服用拉米夫定及综合治疗后，平均1~2个月，临床症状得到改善，同时观察有中等量腹水的病例，平均2个月左右腹水消退;多数病例黄疸在3~6个月渐退，随着肝功能的稳定，本组病例生活质量提高，部分恢复轻工作，因肝硬化并发症住院次数明显减少。

　　2.2 肝功能及Child Pugh评分变化 见表1。

　　2.3 血清肝纤维化指标的变化 见表2。

　　2.4 病毒学指标的变化、耐药及处理 应用拉米夫定后乙肝病毒复制受到抑制，治疗1年、2年、3年HBV-DNA阴转分别为50例(66.7%)、57 例(75.0%)、64例(84.2%)，HBeAg阴转分别为16例(21.1%)、20例(26.3%)、23例(30.3%)，治疗1、2、3年YMDD发生变异分别为14例(18.4%)、26例(34.2%)、32例(42.1%)。出现YMDD变异耐药者加用阿德福韦酯10 mg/d 口服，联合治疗2个月后停拉米夫定，继续单用阿德福韦酯10 mg/d 口服，同时辅以护肝、降酶、退黄等综合治疗，48周生化应答率和HBV-DNA应答率分别为31例(90.6%)、24例(75.0%)。

　　2.5 预后及远期随访 76例中3年内死亡6例(7.8%)， 6例均为Child C 级患者，其中第2年死亡2例，上消化道大出血1例，肝功能衰竭肝性脑病1例;第3年死亡4例中，肝癌1例，上消化道大出血1例，肝功能衰竭2例。随访4~6年15例中，4例YMDD变异病例改用阿德福韦酯治疗9~15个月相继发生阿德福韦酯耐药，其中3例再联合拉米夫定治疗仍有效，联合治疗无效死于肝功能衰竭肝性脑病1例;肝癌死亡2例，2例HBsAg转阴病例已停药2年以上，随访病毒学及生化指标均稳定。76例中3例中途擅自停药5~9个月，病情反复后予以拉米夫定再治疗，均病情稳定。所有随访病例未发生拉米夫定及阿德福韦酯治疗相关严重副反应及不良事件。

　　3 讨 论

　　失代偿期肝硬化属于肝病的晚期，并发症多预后差。有报道5年生存率仅为14%[3]，其中有乙肝病毒复制的患者病情进展更快，病死率更高，肝移植是最好的治疗方法。但大部分患者不可能行肝移植，而仅内科综合治疗很难阻止病情进展。故对此类患者行有效的抗病毒治疗才是最重要的治疗方法[4]。干扰素抗病毒治疗容易诱发肝功能恶化已不可取。研究显示肝硬化患者给予拉米夫定疗效明显，可使73% 的患者肝硬化肝脏组织学有不同程度的改善，认为拉米夫定治疗不仅可以改善组织学病变，且可延缓肝硬化生存期，降低原发性肝癌的发生，部分患者治疗后病情趋于稳定，甚至免于进行肝移植手术[5，6]。

　　由于拉米夫定长期应用后，可使HBV多聚酶基因发生多位点变异，从而出现耐药基因。突然停药后HBV复制加速，大量HBsAg聚在肝细胞内，可致肝细胞致敏坏死。故该药引进我国时，药物说明强调肝硬化患者慎用。本文的研究提示，拉米夫定治疗失代偿期肝硬化临床症状、生化指标均得到改善，Child Pugh评分下降，延缓病情进展，发生YMDD变异后加(换)用阿德福韦酯有效，提高了失代偿期乙肝肝硬化的远期生存率，未发生拉米夫定及阿德福韦酯治疗相关严重副反应及不良事件。本文观察2例HBsAg转阴病例已停药2年以上，随访病毒学及生化指标均稳定。提示对乙肝肝硬化患者及时应用核苷类似物抗病毒，同样有清除病毒，长期稳定病情的可能。有关发生YMDD变异以后，长期联合应用还是短期联合后换阿德福韦酯治疗有待进一步研究。

　　【参考文献】

　　[1] 姚光弼.抗肝炎病毒药物的合理应用[J].中华内科杂志.2003,42(4):267-269.

　　[2] 中华医学会.病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病杂志.2001,19(1):56-62.

　　[3] 拉米夫定临床应用专家组.2004年拉米夫定临床应用专家共识[J].中华肝脏病杂志，2004，12(7)：425-429.

　　[4] 贾继东.进一步重视肝硬化临床诊治工作的系统性和规范性[J].中华肝脏病杂志，2005，13(6)：401-403.

　　[5] Liaw YF, Sung JJ,Chow WC,et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease[J]. N Engl J Med,2004,351(15):1521-1531.

　　[6] Hann HW, Fontana RJ, Wright T, et al. A United States compassionate use study of lamivudine in nontransplantation candidates with decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis [J]. Liver Transpl,2003,9(1):49-56.